Препарат в виде эмульсии

Депо-препараты в виде эмульсий



Депо-препараты в виде эмульсий (масло в воде) не пригодны для парэнтерального применения, так как под влиянием электролитов тканевых жидкостей происходит быстрое разрушение этого типа эмульсий (электрическое разряжение диспергированных частиц и дегидратация активного вещества).

Оглавление:

В качестве же основы для сульфаниламидных мазей эмульсии М/В пригодны вследствие своего слабого поверхностного натяжения и способности смешиваться с водой. Из этой основы сульфаниламиды лучше диффундируют, чем из основы эмульсии типа вода в масле. Недавними работами установлена зависимость между ионным характером поверхностно активных веществ в мазевых основах, степенью поверхностной активности и раздражающим действием.

Как уже было отмечено, поверхностно-активные вещества являются лучшим vehiculum благодаря своей способности понижать поверхностное натяжение и свойству вызывать более полную диффузию лекарственного вещества, причем они могут быть анионными, катионными или неионными. Только ионные поверхностно активные вещества действуют раздражающе на человеческую кожу, неионные раздражающего действия не оказывают.

Изучение структуры первых указывает на возможность дисоциации их в водной среде и на то, что поверхностно активные вещества ионного характера играют большую роль в определении раздражающего действия, чем величина его рН. Отсюда должен быть сделан вывод, что для применения в мазевых основах наиболее предпочтительны неионные поверхностно-активные вещества.

Путем правильного выбора метода и эмульгатора можно создать пригодную для парэнтерального применения коллоидную систему — вода в масле, обладающую длительным действием, стабильную в организме, не вызывающую местных изменений и индифферентную по отношению к лекарственному веществу. После окончательного выделения активного вещества оставшиеся компоненты эмульсии будут полностью и в короткий срок резорбированы.

«Новые лекарственные средства», М.Х.Бергольц



Справочники, энциклопедии, научные труды, общедоступные книги.

Источник: http://www.medchitalka.ru/lekarstvennye_sredstva/lekarstvennye_formy/3574.html

/ ЭМУЛЬСИИ ДЛЯ ВНУТРЕННЕГО ПРИМЕНЕНИЯ

ЭМУЛЬСИИ ДЛЯ ВНУТРЕННЕГО ПРИМЕНЕНИЯ. EMULSA AD USUM INTERNUM, EMULSIONES AD USUM INTERNUM

Эмульсиями называют дисперсные системы, состоящие из двух жидкостей, не растворимых или мало растворимых друг в друге. Жидкость, являющаяся дисперсной фазой, распределена в другой в форме мельчайших капель. Диаметр капель в раз личных эмульсиях может колебаться в широких пределах (от 0,1 до 50 µ).

В фармацевтической практике эмульсией для внутреннего применения называют двухфазную систему, в которой в каче­стве дисперсионной (непрерывной) среды служит вода или реже — водные вытяжки лекарственных растений (настои, отва­ры, ароматные воды), а в качестве дисперсной (мелкораздроб­ленной) фазы — нерастворимая в воде жидкость (жирные мас­ла, бальзамы и другие не смешивающиеся с водой жидкости).



По внешнему виду эмульсии напоминают молоко.

Применение лекарственных веществ в виде эмульсий дает возможность совмещать в одной лекарственной форме несмешивающиеся жидкости, маскировать неприятный вкус масел, смягчать раздражающее действие на слизистую оболочку неко­торых медикаментов, вводить нерастворимые лекарственные ве­щества.

К отрицательным сторонам эмульсий относятся их малая стойкость и некоторая сложность изготовления.

В зависимости от того, какая из жидкостей является дис­персной фазой, различают два типа эмульсий: 1) эмульсии мас­ла в воде, где дисперсной фазой является масло, а дисперсион­ной средой — вода (кратко обозначается м/в); 2) эмульсии воды в масле, где, наборот, вода является дисперсной фазой, а мас­ло— дисперсионной средой (кратко обозначается в/м) 1 . Эти два типа эмульсий существенно отличаются как по условиям обра­зования, так и по их свойствам. Эмульсии типа м/в смешиваются

Рис. 1. Типы эмульсий. а — масло в воде (м/в); б — вода в масле (в/м).



с водой и не смешиваются с маслом; эмульсии типа в/м, наоборот, не смешиваются с водой и смешиваются с маслом.

При рассматривании под микроскопом капли эмульсии, под­крашенной растворимой в масле краской (например, алканином), в зависимости от типа эмульсии масляная фаза имеет вид окрашенных капелек или сплошной жидкости (рис. 1а,б).

Как уже указывалось выше, эмульсиями в фармацевтиче­ской практике называют не все дисперсии из двух несмешивающихся жидкостей, а определенные жидкие лекарственные смеси, являющиеся эмульсиями типа масла в воде, назначаемые для внутреннего применения. Вместе с тем, с физико-химической точки зрения, к эмульсиям относятся и многие другие лекар­ственные формы (например, некоторые мази, дезинфицирующие жидкости, суппозитории и т. п.).

Эмульсии получают путем механического диспергирования жидкостей; следовательно, образование эмульсий сопровождает­ся поглощением энергии. Образующаяся в результате диспергирования вещества новая поверхность становится носителем поверхностной энергии, причем эта энергия возрастает с увели­чением дисперсности. Наоборот, слияние капель диспергирован­ных частиц (коалесценция) приводит к уменьшению поверх­ностной энергии и разрушению эмульсии.

Процесс образования эмульсии можно определить как рас­пределение одной жидкости в другой в виде более или менее устойчивых капелек. Согласно исследованиям академика П. А. Ребиндера и его сотрудников, первой стадией механиче­ского диспергирования является растягивание капель дисперги­руемой фазы, причем они принимают более или менее близкую к цилиндру форму. Вторая стадия состоит в том, что жидкий цилиндр, когда длина его становится равной длине окружности, оказывается неустойчивым и распадается на ряд капель нерав­ных размеров. Деформации капель способствует и происходя­щее при диспергировании сжатие капель. В третьей стадии происходит коалесценция и одновременно с ней диспергирование в результате растягивания более крупных капель в неустойчи­вые цилиндры критической длины. Когда скорости коалесцен-ции и образования новых капель становятся равными, устанав­ливается определенная, далее не изменяющаяся степень дис­персности эмульсии.



Эмульсии, вследствие наличия избыточного запаса свободной поверхностной энергии на границе раздела составляющих их фаз, представляют собой неустойчивые системы. Концентриро­ванные эмульсии из двух чистых жидкостей (где количество дисперсной фазы превышает 2%) из-за происходящей коалесценции расслаиваются вскоре после прекращения взбалтывания. Поэтому для получения стойкой концентрированной эмульсии необходимо добавлять специальный стабилизатор (эмульгатор), который препятствовал бы слиянию отдельных частиц дисперги­рованной жидкости. Разбавленные эмульсии характеризуются несколько большей устойчивостью; добавление эмульгатора при их получении требуется не во всех случаях и в меньшем коли­честве, чем для получения концентрированных эмульсий.

В качестве эмульгаторов применяют многие естественные продукты и синтетические вещества, весьма различные по сво­ему химическому составу и физическим свойствам. Соединения, служащие эмульгаторами, как правило, являются органиче­скими соединениями с большим молекулярным весом, состоящими из полярной и неполярной части. Они относятся к раство­римым поверхностно активным веществам, обладающим свой­ством понижать поверхностное натяжение на границе обеих фаз эмульсии.

Действие эмульгаторов в настоящее время объясняют тем, что они, адсорбируясь на границе фаз, понижают на ней поверх­ностное натяжение, а также, обволакивая капельки диспёргируемого вещества, образуют защитную пленку. Последняя, обладая механической прочностью, препятствует образованию круп­ных частиц и слиянию капель в сплошной слой (т. е. препят­ствует коалесценции) и сообщает эмульсии устойчивость. Суще­ствуют и другие теории, объясняющие механизм действия эмульгаторов, — вязкостная, гидратационная и др., однако эти теории не всегда находят полное подтверждение; в частности, вязкая среда, образуемая эмульгатором, по-видимому, лишь способствует повышению устойчивости эмульсии.

Эмульгаторы в зависимости от их дисперсности разделяют на три группы: а) грубодисперсные; б) коллоидно-дисперсные и в) молекулярно-дисперсные. Для получения эмульсий при­меняют главным образом коллоидно-дисперсные эмульгаторы.

Свойства эмульсий зависят от применяемых эмульгаторов. Во многих случаях не только устойчивость, но и тип эмульсии (м/в или в/м) обусловливается природой и концентрацией эмульгаторов.



По типу образующихся эмульсий эмульгаторы разделяют на: а) эмульгаторы для эмульсий типа м/в, как правило, лучше растворимые в воде, чем в масле; к этой группе относятся сле­дующие эмульгаторы: абрикосовая камедь, аравийская камедь, желатоза, яичный желток, сухое молоко, трагакант, желатин, лецитин, декстрин, крахмал, мыла щелочных металлов. Эмуль­гаторы этой группы (за исключением мыл щелочных металлов) и применяют для получения эмульсий для внутреннего приме­нения; б) эмульгаторы для эмульсий типа в/м, как правило, лучше растворимые в масле, чем в воде. К ним относятся про­изводные холестерина, смолы, цетиловый и мирициловый спир­ты, кальциевое, магниевое и алюминиевое мыла. Находят при­менение при приготовлении лекарственных форм для наружного применения (линиментов, мазей и др.).

В аптечной практике при изготовлении эмульсий для вну­треннего применения пользуются сравнительно ограниченным числом эмульгаторов, преимущественно белковой или слизи­стой природы. Они или находятся в растительных продуктах (например, в семенах), из которых изготовляют эмульсии, или при изготовлении эмульсий из масел и некоторых других мате­риалов их вводят дополнительно.

1. Эмульгаторы белковой природы.

а) Желатин (Gelatina) получается путем частичного гид­ролиза коллагена, содержащегося в костях и хрящах живот­ных. Желатин представляет собой слегка желтоватые, просвечи­вающие, гибкие листочки или куски. При применении в каче­стве эмульгатора его предварительно растворяют в горячей

воде с прибавлением небольшого количества глицерина. Жела­тин — энергичный эмульгатор, но эмульсии получаются очень плотные, часто превращаются в гель и быстро портятся. По­следнее зависит от того, что желатин является хорошей средой для развития микроорганизмов.

б) Желатоза (Gelatosa) является продуктом гидролиза желатина. Она представляет собой желтый порошок. По эмульгирующему действию желатоза примерно равна аравийской камеди, но получающиеся эмульсии несколько менее диспергированы. При гидролизе желатина может получаться продукт не­ стандартного качества, что и влияет на его эмульгирующие свойства. Препарат гигроскопичен. Получающиеся эмульсии, как и с другими эмульгаторами белкового характера, сравни­тельно быстро портятся (загнивают).

в) Сухое молоко (Lac vaccinum exsiccatum) обладает эмульгирующей способностью. Оно эмульгирует равное количество масла.

г) Яичный желток (Vitellum ovi).’Эмульгирующая способность зависит от содержащегося в нем лецитина. Вес одного желтка куриного яйца» считается в среднем равным 18,0. Один желток эмульгирует 15,0 масла.

Для предохранения изготовляемой эмульсии от загрязнения микрофлорой и повышения ее устойчивости яйцо предваритель­но промывают водой и затем насухо вытирают, а ступку и пе­стик тщательно моют кипящей водой, затем высушивают. Вследствие неприятного запаха и нестойкости получаемых эмульсий яичный желток как эмульгатор в настоящее время не применяется и в ГФ1Х не включен.

2. Эмульгаторы, относящиеся к камедям и С Л И 3 Я М.



а) Аравийская камедь (Gurami Arabicum)—засохшая на воздухе камедь, вытекающая из трещин коры ствола и ветвей различных видов африканских акаций. Это — бесцветные или слегка желтоватые, полупрозрачные хрупкие куски, при измельчении которых получается порошок белого цвета. 1 часть аравийской камеди эмульгирует 2 части масла. С некоторыми веществами (например, солями висмута) она образует вязкую нерастворимую массу.

б) Абрикосовая камедь (Gummi Armeniacae) получается, как и аравийская камедь, из трещин стволов абрикосовых деревьев, произрастающих в Узбекской ССР и Туркменской ССР. Абрикосовая камедь — порошок белого или слег­ка желтоватого цвета. Предложена в качестве эмульгатора 3.М.Уманским. Обладает более высокими эмульгирующими свойствами и более высокой вязкостью по сравнению с аравийской камедью.

Для продолжения скачивания необходимо собрать картинку:

Источник: http://studfiles.net/preview//

Препарат в виде эмульсии

Часть вторая. Технология лекарств аптечного приготовления.



Глава XII . Эмульсии ( Emulsa)

Технология эмульси и

В зависимости от исходного материала и медицинского названия эмульсии аптечного изготовления разделяют на семенные (Emulsa seminalis) и масляные (Emulsa oleosa).

Приготовляют из различных масляничных семян. Наиболее часто в качестве исходных материалов используют семена сладкого миндаля, арахиса, тыквы, мака и др. Хорошим исходным материалом, обладающим прекрасными вкусовыми качествами, высокой питательностью, содержащим ряд витаминов и поэтому весьма привлекательным в детской практике, являются разнообразные орехи: грецкие, фундук, кедровые.

Запасные ткани перечисленных материалов содержат значительное количество жирного масла и белковых веществ. Так, в миндале содержится 35—45% жира и 20—25% белковых веществ, в тыкве — соответственно 20—35% и около 22%, в маке — 50 и 12%. Жирные масла находятся в семядолях семян в виде микроскопически малых капель, по существу в виде естественной эмульсии. Белки, иногда в совокупности со слизями и камедями, содержащимися в ткани семян, играют в указанной эмульсии роль эмульгаторов.



По указанию ГФХ, а также в соответствии с давно сложившейся традицией для изготовления 100 г эмульсии берут 10 г семян (если в рецепте не даны другие указания).

Семена сладкого миндаля и земляного ореха предварительно очищают от наружной оболочки (кожуры) бурого цвета. Последняя содержит значительное количество дубильных веществ, придающих готовой эмульсии буроватую окраску и терпкий вкус. Удаление кожуры с семян производят только по мере надобности непосредственно перед взвешиванием. Для этого семена обливают горячей водой (температуры около 60 °С) в фарфоровой чашке или в ступке и оставляют в воде в течение 10 мин. Кожура быстро разбухает и после этого легко отделяется от семян при протирании между двумя тканями. Удалять кожуру руками не следует во избежание микробного загрязнения эмульсии. Семена тыквы освобождают только от твердой оболочки в сухом виде. Семена мака используют для приготовления эмульсии без предварительного удаления оболочек.

Подготовленные семена помещают в требуемом количестве в глубокую фарфоровую ступку, смачивают небольшим количеством воды (0,1 г от массы семян) и толкут при помощи пестика (лучше из твердого дерева) до получения тонкой однородной кашицеобразной массы. Толочь следует тщательно, но не слишком долго, так как капельки масла могут коалесцировать в результате механического разрушения защитного адсорбционного слоя естественного эмульгатора семян.

Однообразную кашицу, полученную в результате измельчения семян, размешивают с 50—70% частями постепенно добавляемой воды и эмульсию процеживают через холст или двойной слой марли (кроме эмульсии из семян тыквы), слегка отжимая нерастворимый осадок. Последний переносят обратно в ступку, размешивают с недостающим количеством воды и вновь процеживают через ту же ткань. Прибавлением небольшого количества воды полученную эмульсию доводят до массы, указанной в рецепте.

№ 80. Rp.: Emulsi seminum Amygdalarum dulcis 180 мл



DS. По 1 столовой ложке 3 раза в день

Эмульсию готовят из 18 г очищенных от кожуры семян. При толчении масло выдавливается из тканей в виде крупных капелек, которые постепенно диспергируют (но не слишком долго!) с помощью переходящих в раствор эмульгирующих веществ.

Семенные эмульсии не переносят нагревания выше 60 °С, несовместимы с кислотами, кислыми сиропами и кислыми солями, которые вызывают коагуляцию белковых эмульгаторов, а также с концентрированными растворами нейтральных солей, обладающих высаливающим свойством.

Для получения масляных эмульсий используют миндальное, персиковое, касторовое, вазелиновое масла и рыбий жир.

Если прописана эмульсия без обозначения масла, то для ее приготовления берут миндальное или персиковое масло. Если количество масла в рецепте не обозначено, то для приготовления 100 г эмульсии берут 10 г масла.



Получение масляных эмульсий требует обязательного применения эмульгатора. Стандартными эмульгаторами, специально не обозначаемыми в прописи, но подразумеваемыми в ней, служат аравийская или абрикосовая камель, желатоза. По специальному назначению применяют крахмал, декстрин, яичный желток, казеин, сухое молоко, а в эмульсиях для наружного применения — мыло.

Многолетний опыт фармацевтической работы показывает, что для быстрого получения хорошо стабилизированных эмульсий необходимо тщательно растирать эмульгируемую жидкость с относительно небольшим количеством дисперсионной среды, содержащей достаточный избыток эмульгатора. При соблюдении этих условий образуется концентрированная и хорошо структурированная эмульсия, которая затем легко может быть разбавлена постепенным добавлением нужного количества жидкости, образующей дисперсионную среду. Концентрированную первичную эмульсию в фармацевтической практике часто называют корпусом эмульсии.

Таблица 9. Рецептура для получения первичных масляных эмульсий

Рецептура для получения корпуса масляных эмульсий варьирует в зависимости от вида применяемых эмульгаторов (табл. 9).

Смешение ингредиентов корпуса эмульсии производят в широких объемистых ступках. Порядок и обработка ингредиентов первичной эмульсии не имеют решающего значения, однако в аптечной практике различают три способа эмульгирования масел, несколько отличающихся друг от друга.



Первый способ. Эмульгатор растворяют в небольшом количестве воды, после чего раствор растирают с маслом, добавляемым по каплям. Когда все масло будет заэмульгировано, к первичной эмульсии добавляют остальное количество воды.

Второй способ. Эмульгатор тщательно растирают с маслом в совершенно сухой ступке, причем первым вносят в ступку эмульгатор. Полученную кашицу тщательно растирают с небольшим количеством воды до тех пор, пока она не станет издавать характерный треск, свидетельствующий о захлопывании пузырьков воздуха, покрытых пленкой эмульсии. Остальную воду добавляют небольшими порциями при тщательном размешивании.

Третий способ. Эмульгатор помещают в ступку и растирают. В тарированную фарфоровую чашку или невысокую банку с широким горлом отмеривают сначала воду, а затем поверх нее отвешивают масло. Обе жидкости выливают в ступку с растертым эмульгатором и тщательно перемешивают с последним.

В советских аптеках чаще всего применялся третий способ. Наиболее быстрым и безошибочным даже в неопытных руках является второй способ.

При получении эмульсии любым из приведенных способов необходимо, чтобы пестик при растирании двигался спиралеобразно. Капли дисперсной фазы при этом вытягиваются в тонкие нити и пленки, которые быстро разрываются. Если пестик вращают при растирании беспорядочно, процесс диспергирования замедляется или не происходит. Перед сливанием в отпускную склянку готовые эмульсии из масла процеживают через двойной слой марли.



№ 81. Rp.: Emulsi oleosi 200,0

DS. Для приема внутрь

Для приготовления эмульсии по приведенному рецепту следует взять 20 г миндального или персикового масла. В соответствии с указаниями ГФХ для эмульгирования 10 г масла берут 3 г абрикосовой камеди или 5 г аравийской камеди или желатозы. Если применять какой-либо из указанных эмульгаторов, то следует взять абрикосовой камеди 6 г, аравийской камеди или желатозы 10 г. Что касается воды, то ее берут 15 мл, если эмульгатором служит аравийская камедь или желатоза, и 20 мл, если эмульгатором будет абрикосовая камедь.

Готовят эмульсию любым из описанных выше способов, разбавляя корпус эмульсии водой до указанного в рецепте количества (200,0).

Добавление лекарственных веществ в эмульсии.



Эмульсии часто используются не сами по себе, а в качестве своеобразной основы для введения в организм ряда лекарственных веществ. В результате получаются более сложные композиции, содержащие одно или несколько лекарственных веществ.

Лекарственные вещества, вводимые в эмульсии, по-разному взаимодействуют с ее фазами. Одни из них растворяются в маслах, но не растворяются в воде, другие, наоборот, растворяются в воде, но не смешиваются с маслами. Наконец, часто прописываются вещества, нерастворимые ни в одной из фаз. От этих свойств и влияния лекарственных веществ на стабильность дисперсной фазы зависит и технология группы сложных эмульсий.

Лекарственные вещества, растворимые в масле (за исключением фенилсалицилата и бензонафтола), предварительно растворяют в масле, после чего масляный раствор подвергают эмульгированию. Таким путем в состав эмульсий вводят альбихтол, анестезин, бромкамфору, кислоту бензойную, валидол, гваякол, диэтилстильбэстрол, синэстрол, тимол, фосфор (в виде Olei phosphorati), хлорэтон, эфирные масла.

Растворение указанных и подобных им препаратов в большинстве случаев проводят быстро в предварительно подогретом (около 50 °С) масле. Раствор немедленно выливают в ненагретую ступку, так как многие из перечисленных веществ летучи при нагревании.

Фенилсалицилат и бензонафтол, несмотря на то, что они хорошо растворимы в маслах, согласно предписанию ГФХ вводят в состав эмульсий в виде тонких суспензий. Это объясняется тем, что масляные растворы указанных лекарственных веществ не оказывают в кишечнике антисептического действия.



Полученные масляные растворы эмульгируют в присутствии необходимого количества воды с камедями, желатозой или другими эмульгаторами, причем количество эмульгатора увеличивают соответственно количеству лекарственного вещества, растворенного в масле. Обычно на 1 г растворенного вещества берут равное (редко удвоенное) количество эмульгатора в дополнение к тому, которое требуется для эмульгирования масла.

Полученный корпус эмульсии, как обычно, разбавляют необходимым количеством воды и процеживают. Процеженную эмульсию доводят до требуемой массы водой.

№ 82. Rp.: Mentholi 1,0

Oli Amygdalarum 20,0

Aq. destill. ad 150 мл



MDS. По 1 столовой ложке 3 раза в день

Миндальное масло взвешивают в небольшую фарфоровую чашку и слегка подогревают на водяной бане (40—50 °С). В теплом масле растворяют ментол и полученный раствор эмульгируют с 5 г абрикосовой камеди и 20 мл воды. Первичную эмульсию разбавляют водой, процеживают сквозь марлю и доводят водой до 150 мл.

Водорастворимые лекарственные вещества вводят в состав эмульсионных лекарств в виде растворов, приготовленных с частью воды, предназначенной для разведения корпуса эмульсии. В зависимости от количества прибавляемого препарата используют 1/4 — 1/2 общего количества воды. При добавлении полученных растворов к эмульсиям необходимо убедиться в полноте растворения лекарственных веществ, особенно относящихся к ядовитым или сильнодействующим.

Полученные растворы добавляют после разбавления первичной эмульсии небольшим количеством воды. Как правило, раствор, прибавляемый к процеженной эмульсии, процеживают через ту же марлю. В случае получения растворов, загрязненных нерастворимыми примесями, не отделяемыми при процеживании через марлю, их процеживают сквозь вату или фильтровальную бумагу.

Настойки, жидкие экстракты и спиртовые растворы прибавляют к совершенно готовой эмульсии в последнюю очередь непосредственно в отпускную склянку. Сиропы наиболее целесообразно прибавлять вместе с другими растворимыми веществами после разведения водой.



Не следует добавлять растворимые вещества (даже в небольших количествах) непосредственно к корпусу эмульсии во избежание возможной дегидратации эмульгатора и разрушения эмульсии.

№ 83. Rp.: Tincturae Opii benzoicae 2 мл

Emulsi seminum Juglandis 180 мл

Natrii benzoatis 1,0

Terpini hydrati 1,4



Sirupi simplicis 20 мл

MDS. По 1 столовой ложке 3 раза в день

Ядра грецких орехов очищают от кожицы и приготовляют из них эмульсию, оставляя около 20 мл воды. В оставленной порции воды растворяют натрия бензоат и сахарный сироп. Полученный раствор прибавляют к эмульсии. Терпингидрат смешивают с 0,2 г аравийской камеди или 0,1 г абрикосовой камеди и смесь тщательно растирают сначала в сухом виде, а затем с 10—12 каплями эмульсии. Тончайшую суспензию смывают в отпускную склянку. Под конец к микстуре добавляют 2 г опийно-бензойной настойки.

Нерастворимые порошкообразные лекарственные вещества, диспергирующиеся в водных средах, прибавляют к эмульсиям после тщательного измельчения и растирания с небольшим количеством готовой эмульсии. Этот прием используется при добавлении висмута нитрата основного, кальция карбоната, каолина, сульгина, сульфатиазола и других нерастворимых сульфаниламидов. Танальбин и его аналоги должны подвергаться предварительному тщательному растиранию в сухом виде. Терпингидрат тщательно растирают с незначительным (0,1— 0,2 г) количеством эмульгатора (см. рецепт № 80).

№ 84. Rp.: Tincturae Opii simplicis gitt. X.



Emulsi ol. Ricini 180 мл

Tannalbini aa 4,0

MDS. По 1 чайной ложке каждые 3 ч ребенку 5 лет

Из 18 г касторового масла готовят 180 мл эмульсии и процеживают ее в отпускную склянку. Танальбин тщательно растирают сначала сам по себе, а затем в смеси с фталазолом. Полученный мельчайший порошок дополнительно растирают примерно с 2—2,5 мл эмульсии и смывают пульпу в отпускную склянку, споласкивая ступку полученной микстурой. Под конец прибавляют 10 капель настойки опия простой.

Хранение и отпуск эмульсий.

Правильно приготовленные эмульсии сохраняют гомогенность в течение нескольких дней. Начинающееся расслоение вследствие склонности к всплыванию дисперсной фазы можно устранить взбалтыванием перед употреблением. Повышение температуры, как и резкое охлаждение, ускоряет расслоение. Все эмульсии обязательно отпускаются с этикетками «Перед употреблением взбалтывать», «Сохранять в прохладном месте». Последнее требование объясняется тем, что во многих случаях фармацевтические эмульсии являются недостаточно стабильными микробиологически. Белковые и углеводные эмульгаторы, обладая питательными свойствами, часто, особенно в летнее время, создают в лекарственных эмульсиях благоприятные условия для развития и жизнедеятельности микрофлоры, что часто приводит к порче эмульсий. В связи с этим готовить эмульсии необходимо в особо-гигиенических условиях.

По материалам И.С.Ажгихин. Технология лекарств.

Источник: http://texnologia-lekarstv.poznau.com/chast2/glava12_003.htm

Эмульсии для внутреннего применения

Общие понятия об эмульсии как дисперсной системе

Эмульсиями называются дисперсные системы, в которых обе фазы (дисперсная фаза и дисперсионная среда) образованы жидкостями, взаимно нерастворимыми или весьма малорастворимыми друг в друге. Эмульсии, так же как и суспензии, являются грубодисперсными системами. Размер частиц (капель) в них обычно колеблется в пределах от 1 до 50 мкм, но можно приготовить и более высокодисперсные эмульсии. Наибольшее практическое значение имеют эмульсии, в которых одной фазой служит вода, а другой масло. Понятие «масло» является условным, так как эта фаза может быть образована как истинными жидкими жирами или минеральными маслами, так и другими неполярными жидкостями, в химическом отношении ничего общего не имеющими ни с жирами, ни с минеральными маслами (бензол и т. п.).

Подобного рода жидкости в состоянии образовывать два типа эмульсий (табл. 13.1).

На рис. 13.1 схематически изображены оба типа эмульсий; вода заштрихована. Тип эмульсии можно установить с помощью одной из проб.

Проба парафиновой пластинки. При нанесении испытуемой капли эмульсии на стеклянную пластинку, покрытую слоем парафина, капля растекается, если дисперсионной средой является масло (эмульсия В/М), и не растекается, если таковой является вода (эмульсия М/В).

Проба разбавления. Эмульсии типа М/В сохраняют устойчивость при разбавлении их водой и становятся негомогенными при добавлении масла; эмульсии обратного типа сохраняют устойчивость при добавлении масла, но становятся негомогенными при добавлении воды. Каплю испытуемой эмульсии помещают на предметное стекло рядом с каплей воды; слияние капель произойдет лишь при условии, если эмульсия типа М/В. В другом опыте рядом с каплей эмульсии наносят каплю масла; капли сольются, если испытуемая эмульсия типа В/М.

Проба окраски. Дисперсионная среда окрашивается краской, растворимой либо в воде, либо в масле. На каплю испытуемой эмульсии наносят крупинку краски, растворимой в воде, например метиленовый синий, и наблюдают под микроскопом. В случае эмульсии типа М/В дисперсионная, среда окрасится в голубой цвет и будут видны неокрашенные «глазки» — капли масла. В случае эмульсии обратного типа крупинки метиленового синего останутся лежать на поверхности капли, так как краска не сможет проникнуть в капли воды, а в масле она не растворяется. При применении краски, растворимой в масле, например судана III, наблюдается обратная картина.

Агрегативная устойчивость эмульсий. Под агрегативной устойчивостью эмульсий, как и всякой дисперсной системы, понимается способность дисперсной фазы как можно дольше сохранять равномерное распределение в дисперсионной среде. Агрегативная устойчивость эмульсий находится в прямой зависимости от объемной концентрации дисперсной фазы. По этому признаку различают эмульсии разбавленные и концентрированные. Разбавленные эмульсии, для которых объемная концентрация дисперсной фазы определяется долями процента, являются системами, устойчивыми сами по себе за счет высокой дисперсности.

Эмульсии, применяемые для медицинских целей, относятся к концентрированным эмульсиям, в которых содержание дисперсной фазы обычно превышает 5%. Такие системы являются неустойчивыми и для их стабилизации необходимо введение третьего компонента, который тем или иным путем затруднял бы коалесценцию (слияние) капель дисперсной фазы. Такие вещества называют эмульгаторами (emuigens). Эмульгаторы действуют специфично, т. е. одни стабилизируют эмульсии типа М/В, другие — В/М. Таким образом, задача приготовления агрегативно устойчивых эмульсий сводится в первую очередь к подыскиванию наиболее эффективного эмульгатора, специфичного для данного типа эмульсии. Эту роль выполняют поверхностно-активные вещества, молекулы которых адсорбируются на границе раздела фаз, образуя в конечном итоге пленку из молекул эмульгатора, прочно обволакивающую капли дисперсной фазы. Пленка является основным фактором устойчивости эмульсий. При этом молекулы эмульгатора располагаются строго определенным образом в зависимости от характера групп его молекул. Если эти группы являются гидрофильными, способными к гидратации, то они всегда ориентированы к водной фазе и погружены в нее. Неполярные же участки молекул (например, углеводородные цепи в молекулах мыл) не гидратируются, являются по своей природе гидрофобными (т. е. олеофильными) и всегда ориенти-руются к масляной фазе. Таким образом, для получения устойчивых эмульсий типа М/В необходимы гидро-фильные эмульгаторы, хорошо растворимые в воде, образующие прочную структурированную пленку на каплях масла (рис. 13.2). Эмульсии типа В/М стабилизируются олеофильными эмульгаторами, растворимыми в маслах и образующими пленки на каплях воды. Размер капель дисперсионной фазы зависит от эмульгирующей способности поверхностно-активных веществ, применяемых в качестве эмульгатора. Более устойчивые эмульсии получаются в результате гомогенизации, т. е. при дополнительном энергичном механическом воздействии на готовую эмульсию. Гомогенизация не только повышает дисперсность эмульсии, но и делает ее однородной (монодисперсной), что значительно повышает ее устойчивость.

Характеристика лекарственной формы

В аптечной практике под эмульсиями понимают дисперсные системы лишь типа М/В и притом употребляемые только per os или парентерально. Отсюда и название в ГФХ (ст. 239) — «Emulsum ad usum internum». Эмульсии для внутреннего применения — жидкие лекарственные формы, представляющие собой двухфазные системы, в которых дисперсионной средой служит вода, а дисперсной фазой — жирные масла (редко эфирные масла, бальзамы и др.). Эмульсии типа М/В для наружного применения и эмульсии обратного типа (В/М) характерны для линиментов и эмульсионных мазей. Приготавливаются эмульсии всегда ex tempore. В биофармацевтическом отношении эмульсии обладают рядом положительных свойств. Уже отмечалось, что с раздроблением вещества увеличивается величина его свободной поверхности, что повышает степень взаимодействия между лекарственным веществом и тканями и жидкостями организма. Поэтому при назначении масла в виде эмульсий значительно ускоряется действие лекарственных веществ, растворенных в диспергированной жирной фазе, а также ускоряется процесс гидролиза жиров, ферментами желудочно-кишечного тракта, что приводит к более быстрому терапевтическому эффекту. Например, при назначении касторового масла в виде эмульсии гидролиз триглицеридов и образование послабляюще действующих солей рициноловой кислоты протекают быстрее. Кроме того, эмульсионная форма позволяет замаскировать неприятней вкус касторового масла, рыбьего жира, некоторых эфирных масел и т. п., облегчить прием вязких масел, которые при этом лучше дозируются, и, наконец, смягчить раздражающее действие на слизистую оболочку желудка некоторых лекарственных средств. Эмульсии особенно ценны в детской фармакотерапии.

Аптечные эмульсии могут быть семенные (Е. seminalia) и масляные (Е. oleosa). Масляные эмульсии изготовляются из жирных масел, бальзамов и смол при помощи добавляемых эмульгаторов. Семенные эмульсии получаются из жирномасличных семян и плодов без добавления эмульгаторов, поскольку таковые (белки, слизи, камеди) находятся в семенах и плодах вместе с жирным маслом.

Масляные эмульсии

При изготовлении масляных эмульсий наиболее широкое применение в качестве эмульгаторов нашли природные гидрофильные высокомолекулярные соединения — белки, камеди, слизи, пектины. Применяются также некоторые синтетические и полусинтетические ВМС.

Все эти эмульгаторы по своему строению могут быть отнесены к трем группам: неионогенным, амфолитам и ионогенным веществам. О ценности эмульгаторов судят по тому, какую степень дисперсности они способны придать диспергируемому маслу и какое для этого требуется оптимальное количество их для покрытия всей поверхности дисперсной фазы пленкой, механические свойства которой способны препятствовать ее прорыву. Для устойчивости эмульсии важно, чтобы вводилось количество эмульгатора, достаточное для покрытия пленкой определенной поверхности. Если эмульгатора вводится недостаточно, то будет невелика и степень дисперсности. Шарики масла в этом случае настолько крупные, что пленка не в состоянии выдержать их тяжесть и прорывается. Необходимо поэтому, чтобы для каждого вида эмульгатора и масла были известны их оптимальные количества, которые обеспечили бы необходимую степень дисперсности эмульсии и устойчивость ее. Кроме того, эмульгаторы должны быть безвредны для организма и доступны.

Ионогенные эмульгаторы. Представляют собой анионные или катионные ПАВ. Первые, диссоциируя в воде, образуют отрицательно заряженные, вторые — положительно заряженные ионы. Ниже описываемые ВМС относятся к анионоактивным эмульгаторам, поскольку, например, камеди представляют собой соли полиуроновых кислот.

Камеди. Эти природные вещества особенно широко применяют в аптечной практике для приготовления масляных эмульсий. Образуемые ими на границе раздела фаз адсорбционные пленки отличаются высокой упругостью и прочностью. Официнальным эмульгатором из этой группы по ГФХ (ст. 318) является абрикосовая камедь (Gummi Armeniacae vulgaris). Она представляет собой светло-желтые или желтые, твердые, хрупкие, просвечивающие куски с раковистым изломом; при измельчении получается белый или слегка желтоватый порошок. На 10 частей масла берется 3-4 части порошка камеди. Камедь полностью растворима в воде, образуя густую, клейкую жидкость.

Растительные слизи. Представляют собой вещества, близкие к полисахаридам. Слизи образуются в результате «слизистого» перерождения клеток эпидермиса (семена льна), отдельных клеток в тканях растительного организма (клубни ятрышника, корни алтея) и межклеточного вещества (водоросли). Разбухая в воде, слизь образует вязкие растворы.

Неионогенные эмульгаторы. Молекулы этих ВМС неспособны к диссоциации. Полярными группами, обусловливающими их растворимость в воде, являются гидроксильные или эфирные группы.

Крахмальный клейстер (Mucilago Amyli). Для эмульгирования 10 г масла требуется 5 г крахмала в виде 10% клейстера. Клейстеризация внешне выражается в сильном набухании крахмальных зерен, их разрыве и образовании вязкого гидрозоля.

Целлюлоза и ее производные. Подобно крахмалу молекулярные цепи целлюлозы построены из остатков глюкозы, но отличаются пространственным расположением этих звеньев. Благодаря наличию гидроксильных групп целлюлоза способна этерифицироваться, образуя производные, обладающие высокой стабилизирующей способностью. Применимы в аптечной практике полусинтетические производные целлюлозы — метилцеллюлоза (МЦ) и натрий-карбоксиметил-целлюлоза (натрий-КМЦ). МЦ и натрий-КМЦ применяется в виде 1-2% растворов.

Синтетические вещества. В качестве эмульгаторов применяются также производные сорбитана. В частности, разрешен препарат твин-80, представляющий собой сложный эфир полиоксиэтилированного сорбитана и олеиновой кислоты. Широко используется также диэфир глицерина, известный под названием эмульгатор Т-2. Это весьма активный эмульгатор — для получения 100 г устойчивой 10% эмульсии его расходуется всего 1,5 г.

Амфотерные эмульгаторы. Эту группу эмульгаторов составляют продукты белкового происхождения.

Желатоза (Gelatosa). Это продукт неполного гидролиза желатина с водой в соотношении 1:2 в автоклаве в течение 2 ч при давлении 2 атм. Желатин при такой обработке теряет способность желатинироваться, не теряя своей эмульгирующей способности. По эмульгирующей способности желатоза равноценна абрикосовой камеди.

Все масляные эмульсии (если в рецепте нет особых указаний о масле) изготавливают из миндального масла или его аналогов — абрикосового и персикового масел. Если количество масла при этом не указано, то для приготовления 100 г эмульсии берут 10 г масла. Если не указан эмульгатор, то в выборе его инициатива предоставляется аптеке. Готовые эмульсии в случае необходимости процеживают через вдвое сложенную марлю. Для придания эмульсиям большей однородности их пропускают через гомогенизаторы.

Масляные эмульсии могут быть изготовлены одним из следующих способов.

1. В сухую ступку отвешивают эмульгатор, затем масло, смешивают. После этого добавляют воду в количестве, достаточном для набухания и растворения эмульгатора. Энергично растирают в ступке смесь, пока она не начнет издавать характерный треск. При этом смесь приобретает вид сметанообразной массы, по поверхности которой капли воды не скатываются, а расплываются. Треск свидетельствует о том, что при попадании воздуха образуется прочная пленка, обволакивающая пузырьки воздуха, которая лопается. Полученную «первичную» эмульсию (Corpus emulsi) собирают со стенок ступки, еще раз тщательно смешивают, а затем частями, тщательно размешивая, прибавляют остальное количество воды. При эмульгировании пестик должен двигаться по спирали. Капли масла при этом вытягиваются в нити и пленки, которые потом разрываются. Если вращение пестика производить беспорядочно, то процесс диспергирования будет замедлен.

2. Вначале эмульгатор растворяют в минимальном количестве воды, достаточном для его набухания и растворения, после чего добавляют по каплям масло. Когда все масло будет заэмульгировано, к первичной эмульсии добавляют остальное количество воды.

Таким образом, описанные способы отличаются только последовательностью смешения компонентов и некоторыми техническими приемами. Что касается компонентов, то количество масла определяется рецептом, количество эмульгатора — его эмульгирующей активностью, а количество воды для образования первичной эмульсии — растворимостью эмульгатора в воде. При этом нужно всегда помнить, что эмульгатор оказывает должное эмульгирующее действие при условии, если эмульгатор, масло и вода будут смешиваться в надлежащей пропорции. Отклонения могут привести к нестойким эмульсиям или они вообще не получатся.

Особенно опасно преждевременное разбавление первичной эмульсии. Если эмульсия не получилась и после добавления воды видны крупные капли масла, то не следует делать попытки к исправлению — ее нужно готовить заново.

Разберем типовые варианты изготовления масляной эмульсии:

13.1. Rp.: Emulsi oleosi 200,0

DS. По 1 столовой ложке 3 раза в день

Масла по рецепту (миндального или персикового) следует взять 20 г. Если в качестве эмульгатора исходить из желатозы, то в соответствии с указанием ГФХ ее следует взять 10 г. Воды берут полуторное количество (15 мл) по отношению к этому эмульгатору, что является минимальным для получения из него раствора. Изготовляя эту эмульсию с помощью абрикосовой камеди, ее берут 6 г, а воды, учитывая растворимость камеди,мл.

Первый способ приготовления эмульсий неприложим к эмульгатора, применяемым в виде слизи (салеп) или клейстера (крахмал). Использование их возможно лишь по второму способу. Например, в случае крахмального клейстера эмульсию изготавливают так: 10 г крахмала смешивают в фарфоровой чашке с равным количеством холодной воды, затем добавляют 80 мл кипящей воды и при помешивании доводят смесь до кипения. Полуохлажденный и без комков клейстер переводят в ступку и в нем эмульгируют 20 г масла, добавляемого частями. Первичную эмульсию далее разбавляют 80 мл воды, до общей массы 200 г.

При использовании эмульгатора Т-2 оптимальное его количество (3 г) расплавляют на водяной бане, выливают в подогретую ступку, где находится 10-кратное количество нагретой до 60-70° С воды, и тщательно смешивают до полного охлаждения смеси. При этом получается однородная сметанообразная жидкость, которая легко воспринимает (эмульгирует) масло. Первичная эмульсия далее разбавляется водой до требуемого по рецепту количества.

Технику применения твина проиллюстрируем на примере рецепта 13.2.

13.2. Rp.: Solutionis Retinoli acetatis oleosae 5,0

Aquae destiliatae ad 50,0

MDS. По 1 чайной ложке (при гастрите)

Вначале приготовляют раствор твина-80, для чего его растворяют в равном количестве воды. Далее, при непрерывном движении пестика каплями вводят масляный раствор ретинола ацетата до полного его эмульгирования. После этого первичную эмульсию доводят водой до массы 50 г (вода добавляется частями при непрерывном перемешивании).

Семенные эмульсии

Семенные эмульсии изготовляют из семян сладкого миндаля, мака, тыквы, земляного ореха. ГФХ допускает применение для этой цели также и других жирномасличных семян. Эмульгаторами в этих эмульсиях являются белки. Перед приготовлением эмульсий из некоторых семян (миндаля и земляного ореха) предварительно удаляют семенную оболочку с целью получения эмульсии чисто белого цвета; кроме того, содержащиеся в семенной оболочке дубильные вещества могут вызвать частичную коагуляцию белков семени. Эмульсии нельзя фильтровать через бумажные фильтры, поскольку они задерживают капельки масла; их процеживают через марлю. Если в рецепте нет других указаний, то для приготовления 100 г эмульсии берут 10 г семян.

13.3. Rp.: Emulsi seminum Amygdalarum dulcis 180,0

MDS. По 1 столовой ложке 3 раза в день

Эмульсию приготавливают из 18 г очищенных от оболочки семян. Для этого семена сладкого миндаля обливают горячей водой (60-70° С), выдерживают в ней 10 мин, после чего с них легко снимается семенная оболочка. Отвешенное количество очищенных семян помещают в глубокую фарфоровую ступку и толкут с небольшим количеством воды (1/10 от массы семян) до получения однородной кашицы (первичные эмульсии). При этом масло выдавливается из тканей семян в виде крупных капель, которые постепенно диспергируются с помощью переходящих в раствор эмульгирующих веществ.

Затем постепенно, при помешивании добавляют воду до общей прописанной массы, и всю массу процеживают через двойной слой марли в тарированный флакон для отпуска. После этого массу эмульсии окончательно доводят до номинала.

Эмульсии из макового семени и семян тыквы изготовляют без удаления оболочки. Перед изготовлением эмульсии, например из семян мака, их дважды обливают на сите горячей водой (60-70° С), что в значительной степени облегчает их последующее толчение. До процеживания эмульсии нужно дать отстояться; частицы оболочки осядут на дно и их будет легче отцедить. Из семян тыквы (Semina Cucurbitae) эмульсию приготовляют после удаления твердой оболочки. Мягкую кожицу измельчают вместе с семенами. Эмульсию можно не процеживать.

Эмульсии-микстуры

Эмульсии часто используются как своеобразная основа для введения в организм лекарственных веществ. В результате получаются более сложные эмульсии-микстуры, причем не только в лекарственном отношении, но и в отношении их физико-химической структуры. Лекарственные вещества, вводимые в эмульсии, по-разному относятся к ее фазам. Одни из них растворяются в маслах, но не растворяются в воде; другие, наоборот, растворяются в воде, но не смешиваются с маслами. Наконец, часто вводятся вещества, которые не растворяются ни в одной из фаз. В зависимости от этих и некоторых других свойств вводимых веществ (влияние их на устойчивость эмульсий) определяется и технология этой группы сложных эмульсий.

Введение лекарственных веществ в масляные эмульсии. Растворимые в воде лекарственные вещества вводятся с частью воды, которой разбавляется первичная эмульсия. Настойки и другие жидкие галеновы препараты примешиваются к вполне готовой эмульсии. Лекарственные вещества, растворимые в масле (за исключением фенилсалицилата и бензонафтола), предварительно растворяют в масле, после чего масляный раствор подвергается эмульгированию. Количество эмульгатора рассчитывается, исходя из количества масляного раствора, а не только масла.

13.4. Rp.: Coffeini-natrii benzoatis 1,0

Extracti Beiladonnae spissi 0,15

Natrii bromidi 3,0

Emulsi oleosi 200,0

MDS. По 1 столовой ложке 3 раза в день

Эмульсию изготовляют из 20 г миндального (персикового, абрикосового) масла, в котором растворяют анестезин. Эмульгатора желатозы нужно взять 11 г, поскольку масса масляной фазы увеличится до 22 г. Солевые компоненты и экстракт красавки растворяют в той части воды, которой будет разводиться первичная (эмульсия. Что касается кишечных антисептиков фенилсалицилата и бензонафтола, то хотя они и растворимы в маслах, но должны, согласно предписанию ГФХ, вводиться в состоянии тонких суспензий. Объясняется это тем, что растворение в масле затрудняет их гидролиз в кишечнике, а масляные растворы этих веществ не оказывают антисептического действия.

Введение лекарственных веществ, нерастворимых в воде и жирах. Их добавляют к первичной эмульсии и тщательно с ней растирают. Стабильность суспензий достигается путем обволакивания взвешенных частиц пленкой эмульгатора или эмульсии. При введении поверхностно гидрофобных веществ (фенилсалицилат, бензонафтол и др.) требуется добавление дополнительного количества эмульгатора — половинное количество по отношению к этим веществам (рецепт 13.5). При введении поверхностно гидрофильных веществ (танальбин и т. п.) дополнительного количества стабилизатора не требуется.

13.5. Rp.: Emulsi olei Ricini 100,0

Phenyiii salicylatis 2,0

Sirupi Cerasi 20 ml

MDS. Ребенку 3 лет. По 1 чайной ложке каждые 3 ч

Изготовляют первичную эмульсию из 10 г слегка подогретого касторового масла, расходуя при этом 4 г абрикосовой камеди, т. е. на 1 г больше, поскольку необходимо стабилизировать фенилсалицилат. Его добавляют в первичную эмульсию в виде тонкой взвеси и тщательно в ней растирают. Получается тонкая эмульсия — суспензия, которую дальше разбавляют водой до массы 100 г. Под конец частями при взбалтывании добавляют сироп.

Добавление веществ в семенные эмульсии. В семенные эмульсии, как правило, вводятся лекарственные вещества, растворимые в воде. Для их растворения оставляют часть воды, которой разбавляется первичная эмульсия.

Хранение и отпуск эмульсий

Правильно приготовленные эмульсии могут сохранить свою гомогенность в течение нескольких дней. Начинающееся расслоение вследствие склонности к всплыванию дисперсной фазы можно устранить взбалтыванием перед употреблением. Повышение температуры и резкое охлаждение ускоряют расслоение. Поэтому все эмульсии должны отпускаться обязательно с этикетками «Перед употреблением взбалтывать» и «Сохранять в прохладном месте». Эмульсии представляют собой благоприятную среду для развития микроорганизмов. В связи с этим изготовлять эмульсии необходимо в условиях повышенной производственной чистоты.

Источник: http://www.spec-kniga.ru/tehnohimicheski-kontrol/tekhnologiya-lekarstvennyh-form/zhidkie-lekarstvennye-formy-ehmulsii-dlya-vnutrennego-primeneniya.html

Реферат: Технология изготовления эмульсий в аптечных условиях

Просмотров: 8022 Комментариев: 4 Оценило: 3 человек Средний балл: 4 Оценка: неизвестно Скачать

1.Характеристика эмульсий………………………………. 5

1.1.Эмульсии как дисперсная система и лекарственная форма………………. 9

1.2.Свойства и условия стабильности эмульсий………………………. 11

2.1.Химическая и микробиологическая стабилизация эмульсий…………. 34

2.2.Высвобождение и биодоступность лекарственных веществ из эмульсий. 37

3.Технология изготовления эмульсий в аптечных условиях…………………. 41

3.1.Изготовление семенных эмульсий…………………………………………. 41

3.2.Изготовление масляных эмульсий…………………………….……………..43

В фармацевтической практике эмульсии применяются весьма широко. Эмульсионные системы встречаются не только в составе жидких лекарственных формах для внутреннего или наружного применения, но и в составе мазей, суппозиториев, пилюль, инъекций и других лекарств.[5]

Использование водонерастворимых жидкостей в виде эмульсий с водой позволяет сделать их не только более удобными для приема, но и терапевтически более эффективными при применении как внутрь, так и наружно. Эмульгирование легко разрешает задачу удобного и достаточно точного дозирования жидкостей, не смешивающихся с водой, и в большинстве случаев помогает существенно улучшить их вкус, что особенно важно в детской практике. Применение эмульсий позволяет во многих случаях смягчить раздражающее действие на слизистую оболочку рта, пищевода и желудка ряда лекарственных веществ. Например, недавно созданный «жирный крем» — новая лекарственная основа, известная под названием липокрем. Этот крем является эмульсией типа «Масло-в-воде», но при этом диспергированная масляная фаза составляет 70% основы подобно мази и имеет прекрасные окклюзионные и гидратирующие свойства, что обеспечивает противовоспалительный, антиаллергический и противозудный эффект, а лекарственная основа помогает восстановить физиологическую барьерную функцию кожи.

Поиски в данном направлении продолжаются и разрабатываются новые лекарственные формы, включающие в себя эмульсионные системы.[2]

Главной проблемой при изготовлении эмульсий в аптечных условиях является их нестабильность. Эмульсии — термодинамически неустойчивые системы. Задача приготовления агрегативно устойчивых эмульсий сводится, в основном, к подысканию наиболее эффективного эмульгатора для данного

В ходе исследования будут рассмотрены факторы стабилизации, условия и свойства стабильности эмульсий, а также предложены пути решения данной проблемы.

1.1.ЭМУЛЬСИЯ КАК ДИСПЕРСНАЯ СИСТЕМА И ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА.

Эмульсии – микрогетерогенные системы, состоящие из взаимно не растворимых, тонко диспергированных жидкостей, чаще всего воды и масла.

Эмульсии представляют собой грубодисперсные системы, размер частиц (капелек) в которых обычно находится в пределах от 1 до 50 мкм. Жидкость, взвешенная в виде капелек, называется дисперсной фазой, а жидкость, в которой распределена дисперсная фаза, называется дисперсионной средой. Любую полярную жидкость принято обозначать буквой «В» – «вода», любую неполярную жидкость «М» – «масло». Неполярная фаза эмульсии может быть образована как истинными жидкими жирами, или минеральными маслами, так и другими неполярными жидкостями, в химическом отношении не имеющими ничего общего ни с жирами, ни с минеральными маслами (бензол и т.п.). Условна эмульсии обозначают в виде Ж1/Ж2, где в числителе указано агрегатное состояние дисперсной фазы Ж1, а в знаменателе агрегатное состояние дисперсионной среды Ж2.[2]

Эмульсии классифицируют по двум признакам:

1.По полярности дисперсной фазы и дисперсионной среды: масло в воде (сокращенно М/В) и вода в масле (В/М). Типы и названия эмульсий представлены в таблице 1. Системы эмульсий в зависимости от полярности дисперсной фазы и дисперсионной среды изображены на рисунке.

Рисунок 1.Типы эмульсий

а – эмульсия типа М/В; б – эмульсия типа В/М.

Заштрихованное поле соответствует воде [И.А. Муравьев,1980]

2. По концентрации дисперсной фазы: разбавленные (СЖ1 0,1 %); концентрированные (0,1 СЖ1 <74%); высококонцентрированные, желатинированные (СЖ1 74%).

В концентрированных эмульсиях содержание дисперсной фазы может достигать 74 мас.% (в случае если эмульсия монодисперсная и сферические капли не деформированы) и больше (если эмульсия полидисперсная и капельки деформированы).

В разбавленных эмульсиях достаточным фактором стабилизации является электрический заряд взвешенных частичек, т.е. разбавленные эмульсии проявляют свойства золей гидрофобных коллоидов.

Эмульсии, применяемые для медицинских целей, относятся к концентрированным эмульсиям, в которых содержание дисперсной фазы более 5%. В концентрированных эмульсиях условия стабилизации во многом отличаются от коллоидных растворов, т.к. электрический заряд частиц дисперсной фазы не оказывает существенного влияния на стабильность дисперсной системы.

Первое отличие концентрированных эмульсий от разбавленных заключается в возможности одновременного образования и существования эмульсий двух типов. Например, если смешать равные объемы растительного масла и воды, то шансы диспергирования масла в воде, с одной стороны, и воды в масле – с другой, теоретически примерно одинаковы, так что одновременно получаются оба типа эмульсий – М/В и В/М. Такое состояние будет сохраняться и в случае незначительного преобладания одной фазы над другой.

Второе существенное отличие заключается в том, что концентрированные эмульсии, образованные двумя чистыми жидкостями, являются абсолютно неустойчивыми системами и расслаиваются, как только прекращается диспергирование. Для обеспечения стабильности таких систем необходимо введение третьего компонента, который тем или иным путем затруднял бы коалесценцию дисперсной фазы. Вещества, которые препятствуют слиянию шариков дисперсной фазы, иначе говоря, способные превратить неустойчивую эмульсию в устойчивую, содействующие эмульгированию, называют эмульгаторами (emulgens). При наличии активного эмульгатора возможно изготовление предельно концентрированных эмульсий, в которых дисперсионная среда находится в состоянии тончайший пленки (толщиной около 10 мкм) между деформированными капельками масла. Предельно концентрированные эмульсии приобретают студнеобразную консистенцию, и их можно резать ножом.

Методы определения типа эмульсии.

Тип образующейся эмульсий зависит от ряда факторов, но во многом определяется природой эмульгатора в соответствии с правилом Банкрофта. Существует несколько экспериментальных методов определения типа эмульсий.

Метод смачивания гидрофобной поверхности (метод парафиновой пластинки): при нанесении капли испытуемой эмульсии на стеклянную пластинку, покрытую слоем парафина, капля растекается, если дисперсионной средой служит масло (эмульсия типа В/М), и не растекается, если таковой является вода (эмульсия типа М/В).

Метод разбавления: эмульсии типа М/В сохраняют устойчивость при разбавлении их водой и становятся негомогенными при добавлении масла; эмульсии обратного типа сохраняют устойчивость при добавлении масла, но становятся негомогенными при добавлении воды. Каплю испытуемой эмульсии помещают на предметное стекло рядом с каплей воды. Слияние капель произойдет лишь при условии, если эмульсия – масло в воде. В другом опыте рядом с каплей эмульсии наносят каплю масла: капли сольются, если испытуемая эмульсия – вода в масле.

Метод определения непрерывной фазы (метод окраски): дисперсионная среда окрашивается краской, растворимой либо в воде, либо в масле. На каплю испытуемой эмульсии наносят крупинку краски, растворимой в воде, например крупинку метиленового синего, и наблюдают под микроскопом. В случае эмульсии типа «масло в воде» дисперсионная среда окрасится в голубой цвет, и будут видны неокрашенные «глазки» – капли масла. В случае эмульсии обратного типа крупинки метиленового синего останутся лежать на поверхности капли, так как краска не сможет проникнуть в капельки воды, а в масле она не растворима.

Метод определения электропроводности: в эмульсию помещают два электрода, соединенные с источником переменного тока и неоновой лампой. Если эмульсия типа М/В, то неоновая лампа загорается, т.к. водная непрерывная среда обладает намного большей электропроводностью, чем масляная.[13]

ЭМУЛЬСИЯ КАК ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА.

Эмульсия – это официнальная лекарственная форма.

Согласно ГФ XI, эмульсия – однородная по внешнему виду лекарственная форма, состоящая из взаимонерастворимых тонко диспергированных жидкостей, предназначенных для внутреннего, наружного или парентерального применения. Эмульсии как лекарственная форма имеют свои положительные

и отрицательные качества.

Выделяют следующие достоинства фармацевтических эмульсий:

· возможность совмещения в одной лекарственной форме несмешивающихся жидкостей;

· введение в состав гидрофобных и гидрофильных лекарственных веществ;

· возможность маскировки неприятного вкуса лекарственных средств;

· регулирование биодоступности лекарственных веществ;

устранение раздражающего действия на слизистые оболочки ЖКТ и кожу, свойственные отдельным лекарственным веществам.

Следует также отметить, что жирорастворимые лекарственные вещества в составе эмульсий типа М/В легко усваиваются в организме. Эмульсии можно рекомендовать как основу для создания комбинированных препаратов, поскольку в их состав можно вводить гидрофильные и липофильные лекарственные вещества.

Имеются и отрицательные качества эмульсий:

· малая стойкость, так как они быстро разрушаются под влиянием

· эмульсии являются благоприятной средой для развития микроорганизмов;

· относительная длительность приготовления (при этом требуются

соответствующие технологические приемы, практический опыт);

· необходимость применения эмульгаторов, чтобы удержать фазу

в диспергированном состоянии.

В связи с тем, что эмульсии представляют собой неустойчивую

гетерогенную дисперсную систему, которая легко разрушается под

влиянием различных факторов, их готовят только на непродолжительный

1.2 СВОЙСТВА И УСЛОВИЯ СТАБИЛЬНОСТИ ЭМУЛЬСИЙ

Эмульсии, как правило, стабилизированы эмульгаторами. Существует два основных типа эмульсий – дисперсии масла в воде (м/в) – эмульсии первого рода и воды в масле (в/м) – эмульсии второго рода. Кроме того, существуют «множественные» эмульсии, в которых в каплях дисперсной фазы диспергирована жидкость, являющаяся дисперсионной средой, например, в/м/в или м/в/м. (рис.2)

Рис.2.Типы эмульсий. 1 – эмульсия м/в; 2 – эмульсия в/м; 3 – множественная эмульсия в/м/в; 4 – множественная эмульсия м/в/м; бел. – вода; черн. – масло [И.М. Перцев, И.А. Зупанец,1999]

Виды нестабильности эмульсий

Основной проблемой в технологии эмульсий является обеспечение их физической стабильности. Эмульсиям — дисперсным системам с развитой поверхностью раздела фаз и обладающим избытком свободной поверхностной энергии свойственны следующие виды нестабильности (рис.3):

· обращение фаз (инверсия).

Термодинамическая ( агрегативная) устойчивость эмульсий – способность сохранять во времени неизменные размеры капель дисперсной фазы. Большинство эмульсий являются термодинамически неустойчивыми системами. Нестабильность проявляется в виде коалесценции (слияния ) капелек дисперсной фазы, т.к. вследствие высокой концентрации капли находятся в постоянном контакте. Коалесценция протекает в две стадии:

первая — флокуляция (слипание ), когда капельки дисперсной фазы образуют агрегаты; вторая – собственно коалесценция , когда агрегировавшие капли соединяются в одну большую. Для стабилизации эмульсий используют эмульгаторы;

Кинетическую (седиментационная) устойчивость – способность сохранять неизменной во времени распределение капель дисперсной фазы по объему системы, т.е. способность системы противостоять действию силы тяжести. Разбавленные эмульсии тонкодисперсны и седиментационно устойчивы благодаря наличию броуновского движения и диффузных электрических слоев.

Рис.3. Виды неустойчивости эмульсий: 1 – флокуляция (слипание);

2 – кинетическая неустойчивость (расслоение): 2а – седиментация; 2б – кремаж; 3 – коалесценция (разрушение);

4 – обращение (инверсия) фаз [И.М. Перцев, И.А. Зупанец]

Концентрированные эмульсии седиментационно неустойчивы, что проявляется в виде осаждения (седиментации ) или всплывания (кремаж ) частиц дисперсной фазы под влиянием силы тяжести, согласно закону Стокса. Устойчивость таких эмульсий зависит только от эмульгатора.

Обращение фаз (инверсия) – изменение типа эмульсии от в/м к м/в и наоборот. На инверсию влияют объемное соотношение фаз, природа, концентрация и гидрофильно-липофильный баланс (ГЛБ) эмульгаторов, температура, способ изготовления эмульсии. Обращение фаз происходит чаще всего при изменении свойств эмульгатора. [3]

Изменение типа эмульсии – переход М/В в В/М или обратно – наблюдается в том случае, если добавленное ПАВ является стабилизатором обратного типа эмульсии. Например, эмульсия типа М/В, стабилизированная натриевым мылом, может быть обращена в эмульсию типа В/М взбалтыванием с раствором кальция хлорида (поскольку при этом образуется эмульгатор-антагонист – кальциевое мыло). Обращение фаз при добавлении противоположного эмульгатора происходит не сразу. Вначале образуются оба типа эмульсии, но затем остается или преобладает одна, более устойчивая система. [4]

Теориям стабилизации эмульсий посвящено большое количество работ, но для фармацевтической технологии практический интерес представляют труды академика П.А. Ребиндера и его школы, который разработал теорию о влиянии двух факторов на стабильность системы структурно-механического барьера и термодинамической устойчивости. Образование эмульсии всегда сопровождается поглощением механической энергии. В результате резко возрастает поверхность раздела фаз и свободная межфазная энергия, что увеличивает агрегативную неустойчивость эмульсий.

— свободная поверхностная энергия( Н/м);

S – суммарная поверхность раздела фаз ( м 2 );

Из формулы видно, что чем больше поверхность раздела фаз, тем больше избыточная поверхностная энергия, сконцентрированная на поверхности раздела.

Вместе с тем, при повышении дисперсности возрастает энтропия системы. Согласно второму закону термодинамики процессы, при которых энтропия системы возрастает, могут проходить самопроизвольно. Поэтому характер процессов, протекающих в эмульсиях (диспергирование или коалесценция ), будет зависеть от сбалансированности прироста удельной свободной межфазной энергии и энтропии. Существует некоторое граничное значение межфазного натяжения (sm ), ниже которого повышение межфазной энергии, происходящее при диспергировании капель, полностью компенсируется повышением энтропии системы. Такие эмульсии термодинамически устойчивы, диспергирование в них протекает самопроизвольно, без внешних механических сил за счет теплового движения молекул (при комнатной температуре) sm «Дж/м 2 . В соответствии с этим все дисперсные системы были разделены на две группы: лиофильные, для которых s<sm , и лиофобные, для которых s>sm .

Лиофобные эмульсии агрегативно неустойчивы. Их стабильность следует понимать как время существования самих эмульсий. Их неустойчивость возрастает с уменьшением размеров частиц дисперсной фазы и с увеличением их числа в единице объема. Для придания агрегативной устойчивости лиофильным эмульсиям необходимо введение дополнительного стабилизирующего фактора. Значительная стабилизация, предотвращающая флокуляцию, коалисценцию и кинетическую неустойчивость, может быть достигнута, если в объеме дисперсионной среды и на границе раздела фаз возникает структурно-механический барьер, характеризующийся высокими значениями структурной вязкости.

Практически создать такой барьер можно за счет применения высокомолекулярных вспомогательных веществ, повышающих вязкость водной среды, например, различных производных целюлозы, альгината натрия, а также посредством введения ПАВ. Вспомогательные вещества, стабилизирующие эмульсии, называют эмульгаторами (см. раздел 2.3).

Поверхностно-активные эмульгаторы по мере понижения межфазной поверхностной энергии накапливаются на поверхности раздела. Результатом подобной концентрации является образование адсорбционной пленки из эмульгатора, прочно облегающей всю дисперсную фазу.[1]

Мицеллы или молекулы эмульгатора, находящиеся в пограничном слое, обладают векториальными свойствами, т. е. не разбросаны беспорядочно, а ориентированы определенным образом. Характер ориентации находится в зависимости от полярных групп мицелл или молекул. Эти группы являются гидрофильными, способны к гидратации, причем гидратированные группы на поверхности раздела всегда ориентированы к водной фазе и погружены в неё. Неполярные же участки молекул или мицелл (например, углеводородные цепи в молекулах мыл) не гидратируются, являясь по своей природе гидрофобными, или, иначе говоря, олеофильными, ориентируются к масляной фазе, распределяясь в ней.

Таким образом, действие эмульгатора заключается в придании гидрофобной системе гидрофильных свойств.

Природа эмульгатора определяет не только устойчивость, но и тип эмульсии (правило Банкрофта). Дисперсионной средой становится та фаза, в которой эмульгатор преимущественно растворяется. Таким образом, для получения устойчивых эмульсий типа М/В необходимы гидрофильные эмульгаторы, хорошо растворимые в воде, образующие на капельках масла прочную структурированную оболочку .Эмульсии типа В/М стабилизируются олеофильными эмульгаторами, растворимыми в маслах (рис. 4 ).

Рис. 4.Получение эмульсий типа М/В и В/М[И.А. Муравьев, 1980]

Кроме природы эмульгаторов, на стабильность эмульсий влияет ряд других факторов. В первую очередь, это природа дисперсионной среды и масляной фазы. Природа и полярность масляной фазы влияет на эмульгирующую способность ПАВ и стабильность эмульсий. Так, эмульсии, дисперсная фаза которых состоит из длинноцепочечных алканов или хотя бы содержит их в небольшом количестве, более устойчивы, чем эмульсии, содержащие короткоцепочечные алканы. Эмульсии с растительными маслами менее стабильны, чем с минеральными.[1]

Соотношение между маслом, водой и ПАВ сильно влияет на свойства эмульсий: их тип, реологические параметры и стабильность. При определенных соотношениях между ингредиентами эмульсий образуются так называемые микроэмульсии. Это прозрачные системы, содержащие сферические агрегаты масла или воды, диспергированные в другой жидкости и стабилизированные поверхностным натяжением пленок ПАВ, причем диаметры капель находятся в интервале от 10 до 200 нм. Микроэмульсии в отличие от обычных эмульсий являются термодинамическими стабильными системами и могут храниться годами. На стабильность эмульсий м/в влияет способ их приготовления. Для повышения их стабильности рекомендуется метод инверсии фаз. Оба эмульгатора при -75 °С сплавляют с масляной фазой, добавляют часть горячей воды и эмульгируют, получая при этом эмульсию в/м. Затем приливают остальную воду, происходит инверсия фаз; эмульгирование продолжают, охлаждая эмульсию до 25 ° С.

Из технологических приемов, влияющих на структурно-механические параметры лиофобных вязкопластичных эмульсий, можно рекомендовать способ введения эмульгаторов. Наиболее вязкие и структурированные эмульсии получаются при диспергировании эмульгатора м/в и высших жирных спиртов в водной среде при°С с последующим введением масляной фазы при 60 °С, эмульгированием и охлаждением эмульсии при перемешивании до°С.

Размер капелек дисперсной фазы зависит от величины снижения поверхностного натяжения на границе раздела фаз и величины энергии, затраченной на измельчение частиц дисперсной фазы. Особенно большую устойчивость эмульсии получают в результате гомогенизации, т. е. при дополнительном энергичном механическом воздействии на готовую эмульсию. При гомогенизации не только повышается дисперсность эмульсии; последняя становится монодисперсной, что значительно повышает ее устойчивость.[1]

Эмульгаторами называются вещества, препятствующие слиянию шариков дисперсной фазы и способные превратить неустойчивую эмульсию в относительно устойчивую систему.

Требования к эмульгаторам

Эффективность эмульгаторов определяется степенью дисперсности, которую они способны придать диспергируемой жидкости, и тем минимальным количеством, которое является достаточным для покрытия адсорбционным слоем всей поверхности дисперсной фазы. Немаловажное значение при оценке эмульгаторов имеют также их доступность, размер ресурсов и стоимость. Обязательным условием для использования вещества в качестве эмульгатора в составе лекарственных форм является его фармакологическая безвредность.

При выборе эмульгаторов для фармацевтических эмульсий необходимо учитывать механизм их стабилизации, токсичность, величину рН, химическую совместимость с лекарственными веществами.

Для изготовления эмульсий для внутреннего применения необходимо использовать эмульгаторы, не обладающие неприятным вкусом, что ограничивает применение большинства синтетических ПАВ. Эмульгаторы, используемые для получения парентеральных эмульсий, не должны обладать гемолитическими свойствами.

Для стабилизации эмульсий эмульгаторы используют в широком диапазоне концентраций (0,1 – 25%). Современные эмульгаторы, используемые для изготовления эмульсий, представлены в таблице 2.[2]

Таблица 2

Наиболее перспективные эмульгаторы

для приготовления фармацевтических эмульсий

[И.М. Перцев, И.А. Зупанец, 1999]

Классификации эмульгаторов основаны на различных признаках.

1. По способности стабилизировать эмульсии типа м/в или в/м эмульгаторы можно разделить на эмульгаторы первого (м/в) и второго (в/м) рода.

2. По химической природе эмульгаторы делятся на три класса: вещества с дифильным строением молекул, высокомолекулярные соединения, неорганические вещества.

3. По способу получения выделяют синтетические, полусинтетические и природные (животного, растительного и микробного происхождения) эмульгаторы.

4. По молекулярной массе эмульгаторы можно разделить также на низкомолекулярные и высокомолекулярные. К высокомолекулярным относят желатин, белки, поливиниловые спирты, полисахариды растительного и микробного происхождения, жиросахара, пектиновые вещества, ультраамилопектин, камеди, глицерин, производные целлюлозы и др. На поверхности раздела фаз они образуют трехмерную сетку с определенными параметрами и стабилизируют эмульсии за счет создания структурно-механического барьера в объеме дисперсионной среды. Данные эмульгаторы получили название «загустители». Наибольшее значение в качестве эмульгаторов имеют низкомолекулярные ПАВ.

5. По способности к ионизации в воде их можно разделить на три класса: ионогенные (анионные, катионные), неионогенные и амфолитные. Данные эмульгаторы получили название «стабилизаторы». [13]

Гидрофильно-липофильный баланс (ГЛБ)

Гидрофильно-липофильный баланс (ГЛБ) – это соотношение двух противоположных групп молекул – гидрофильной и гидрофобной (липофильной) в эмульгаторе.

Для определения ГЛБ пользуются предложенной Гриффином (GriffinW. C., 1949) полуэмпирической системой, позволяющей количественно оценить и выразить в виде условных групповых чисел степень взаимодействия с водой отдельных групп, из которых состоит ПАВ.

Числа ГЛБ различных ПАВ вычисляются по специальным формулам как сумма групповых чисел или определены экспериментально. Чем больше в молекуле ПАВ превалирует гидрофильная часть над гидрофобной, иначе говоря, чем больше баланс сдвинут в сторону гидрофильности, тем выше число ГЛБ. Числа ГЛБ для всех известных ПАВ составляют шкалу («шкала Гриффина») от 1 до 40. Число 10 является приближенной границей между гидрофильными и липофильными ПАВ. Маслорастворимые эмульгаторы, образующие эмульсии типа В/М, характеризуются числами ГЛБ ниже 10. Чем выше число ГЛБ, тем больше склонность к образованию эмульсии типа М/В.

Шкала ГЛБ, которая служит в основном для выбора эмульгатора, имеет значение и для определения ПАВ другого назначения (таблица 3).[3]

Значение чисел ГЛБ и применение ПАВ

[Ю.А. Кошелев, 1996]

Методы определения ГЛБ можно разделить на расчетные, базирующиеся на молекулярной структуре ПАВ, и экспериментальные, основанные на измерении каких-либо свойств ПАВ, связанных с их ГЛБ, позволяющих его вычислить. Из расчетных методов рекомендуется метод Дэвиса, согласно которому различные функциональные группы и сочетания атомов, входящие в молекулы ПАВ, имеют определенные гидрофильные коэффиценты «групповые числа» (таблица 4). Они положительны для гидрофильных групп и отрицательны для липофильных.

Групповые числа ГЛБ поверхностно-активных веществ

[И.М. Перцев, И.А. Зупанец, 1999]

Система ГЛБ рекомендуется для оценки области применения ПАВ, их возможных свойств и организации поиска оптимальных эмульгирующих смесей. Суммарный ГЛБ смеси ПАВ рассчитывают по формуле:

Где x1 , x2 – процентное содержание первого и второго ПАВ в смеси.

По системе ГЛБ для выбора оптимального состава эмульгирующей смеси рекомендуется использовать два ПАВ, одно из них с высоким значением ГЛБ – эмульгатор м/в, а другое с низкой величиной ГЛБ – эмульгатор в/м. Готовится ряд эмульсий, в котором при одинаковом содержании масляной фазы и суммарной концентрации двух эмульгаторов варьируется соотношение ПАВ, выражаемое через суммарную величину ГЛБ их смеси. При этом свойства эмульсий в ряду и их стабильность зависят от величины ГЛБ и строения молекул эмульгаторов.[10]

Значение ГЛБ вспомогательных веществ, используемых

в фармацевтической технологии [Ю.А. Кошелев, 1996]

Для получения стабильных эмульсий со сроком годности два года и более рекомендуется применять ПАВ, содержащие алкильные цепочки не менее чем с 16 – 18 атомами углерода. При этом необходимо соответствие длины алкильных радикалов эмульгаторов м/в и в/м.

Сильный стабилизирующий эффект при использовании двух эмульгаторов м/в и в/м вызван формированием в эмульсиях из молекул лиотропных жидких кристаллов.

Способность эмульгаторов м/в стабилизировать эмульсии первого рода в смеси с высшими жирными спиртами за счет создания структурно-механического барьера была использована при создании таких эмульгаторов, как эмульсионные воски, представляющие собой сплав спиртов синтетических жирных первичных фракций С16 – С21 с калиевыми солями фосфорнокислых эфиров указанных спиртов, а также эмульгатор №1 – сплав спиртов фракции С16 – С21 с натриевыми солями сульфоэфиров этих же спиртов в соотношении примерно 30 : 70. Эти эмульгаторы рекомендуются для стабилизации эмульсионных мазей, кремов, пенообразующих аэрозолей. Однако они имеют ряд недостатков: при их получении не удается добиться строго определенного соотношения между спиртами и гидрофильными ПАВ, это соотношение не всегда оптимально для различных масляных фаз и эмульсий с различными лекарственными веществами; анионоактивные ПАВ несовместимы со многими лекарственными веществами. Поэтому при разработке фармацевтических эмульсий рациональнее пользоваться двумя эмульгаторами м/в и в/м, подбирая для них нужное соотношение и концентрацию применительно к конкретному лекарственному препарату. Причем, чем длиннее алкильные цепи эмульгаторов, тем больше вязкость и стабильность эмульсий м/в.[17]

Подразделяются на анионные и катионные. Анионные ПАВ содержат в молекуле полярные группы и диссоциируют в воде с образованием отрицательно заряженных длинноцепочечных органических ионов, определяющих их поверхностную активность. Из анионных ПАВ для стабилизации фармацевтических эмульсий рекомендуются как наиболее перспективные мыла (соли высших жирных кислот) и натриевые соли сульфоэфиров высших жирных спиртов, например натрия лаурилсульфат. Свойства анионных ПАВ зависят от природы катиона. Натриевые, аммониевые и триэтаноламиновые соли растворимы в воде и служат эмульгаторами М/В, а мыла с такими катионами, как кальций, магний, алюминий и железо в воде не растворимы и являются эмульгаторами типа В/М.

Катионные ПАВ диссоциируют в воде с образованием положительно заряженных органических ионов, определяющих их поверхностную активность. Катионоактивные ПАВ, особенно соли четвертичных аммониевых и пиридиниевых соединений, обладают сильным бактерицидным действием. Их рекомендуется включать в лекарственные препараты в качестве консервантов и антисептиков. Наибольшее применение в фармации из этого класса ПАВ нашли бензалконий хлорид, цетилпиридиний хлорид, этоний.

Для изготовления эмульсий особенно широко используются камеди. Применяются также пектиновые и слизистые вещества. По своей природе они должны быть отнесены к анионоактивным эмульгаторам, поскольку все они представляют собой соли полиарабиновой (камеди) и других полиуроновых кислот. В связи с этим не исключена возможность, что в высоком эмульгирующем эффекте этих веществ, помимо адсорбционной пленки, известную роль играет также двойной электрический слой, образующийся на поверхности капелек в результате ионизации присутствующих ионогенных групп.

Камеди. Образуемые камедями на границе раздела фаз адсорбционные пленки отличаются высокой упругостью и прочностью.

Аравийская камедь (Gummiarabicum) Является импортным продуктом. Добывается из нескольких видов африканских акаций (Acaciasenegal и др.). Лучшие сорта – слегка желтоватые, полупрозрачные куски. Худшие сорта сильно окрашены и содержат загрязнения ( кусочки земли, веточек, коры и др.). Аравийская камедь растворяется в двойном количестве воды медленно, но полностью, образуя густую клейкую жидкость. Это наиболее давно применяемый эмульгатор для приготовления аптечных эмульсий. Эффективность эмульгирования зависит от сорта камеди. Лучшие сорта дают высокодисперсные эмульсии, содержащие до 64 % шариков диаметром 2,5 мкм. На 10 частей масла берется 5 частей камеди.

Абрикосовая камедь (Gummiarmeniaca) предложена З.М.Уминским (1943). Камедь выступает из надрезов и трещин стволов и веток абрикосовых деревьев (Armeniacavulgaris). Официальный препарат (с 1961 г.) представляет собой светло-желтые или желтые, твердые, хрупкие, просвечивающие кусочки с раковистым изломом. Является полноценным аналогом гуммиарабика, так как полностью растворим в воде и дает совершенно белый порошок. На 10 частей масла берутся 3-4 части камеди.

Трагакант (GummiTragacanthae) Высокоэффективный эмульгатор. На 20 г масла можно брать 2 г трагаканта в тонком порошке. Применяется редко, так как вкус этих эмульсий напоминает вкус исходных масел (малая степень дисперсности). Очень хорошим является сочетание трагаканта с гуммиарабиком. Это старейший в фармацевтической практике сложный (комбинированный) эмульгатор, дающий высокодисперсные и стойкие эмульсии.

Растительные слизи представляют собой вещества, близкие к полисахаридам. Слизи образуются в результате «слизистого» перерождения клеток эпидермиса (например, у семян льна), отдельных клеток, разбросанных в тканях растительного организма, слизистых клеток в клубнях ятрышника или корнях алтея и межклеточного вещества (у водорослей). Разбухая в воде, слизь образует вязкие растворы.

Пектиновые вещества широко распространены в растениях: в овощах, плодах, листьях, семенах и корнях. Они входят в состав клеточных стенок, склеивая соседние клетки между собой. Одним из характерных свойств пектиновых веществ является их высокая желатинирующая способность. Пектиновые вещества – высокомолекулярные полимерные вещества. Их структурная основа – частично этерифицированная метиловым спиртом полигалактуроновая кислота.

Пектин (Pectinum). Продукт, применяемый в пищевой промышленности, испытывался в качестве аптечного эмульгатора еще в 1933 г. А.Л. Каталхерманом. Для понижения слишком активной желатинирующей способности пектин целесообразнее использовать в сочетании с абрикосовой камедью (1:1).[2]

Неионогенные ПАВ не образуют ионов. Растворимость их в воде определяется наличием полярных групп с сильным сродством к воде. К этому классу ПАВ относятся высшие жирные спирты и кислоты, сложные эфиры гликолей и жирных кислот, спены (эфиры высших жирных кислот и сорбита). К неионогенным ПАВ относятся также жиросахара, которые в зависимости от строения молекулы могут выполнять роль эмульгаторов с образованием эмульсий типа м/в или в/м.

Неионогенные ПАВ нашли широкое применение в медицинской промышленности благодаря следующим качествам:

— устойчивость в кислой и щелочной среде, а также в растворах солей;

— совместимость с большинством лекарственных веществ;

— отсутствие раздражающего действия на кожу и слизистые;

— ускорение или повышение высвобождения и резорбции лекарственных веществ.

Среди синтетических ПАВ менее токсичны неионогенные, а катионные – самые токсичные; анионные ПАВ в целом занимают между ними промежуточное положение.

Современный каталог неионогенных эмульгаторов весьма значителен. В основном они находят применение при производстве линиментов и мазей.

Крахмал. Крахмал в виде клейстера оказался неплохим стабилизатором аптечных эмульсий.

Крахмальный клейстер (MucilagoAmyli). Для изготовления аптечных эмульсий предложен Н.Г. Гойхман (1939). Для эмульгирования 10 г масла требуется 5 г крахмала в виде клейстера. Большую часть сухой массы крахмалов (97,3 – 98,9%) составляют полисахариды крахмала, остальное – примеси: белковые вещества (0,28 – 1,5%) , клетчатка (0,2 – 0,69%) и зольные вещества (0,30 – 0,62%). В крахмалах, полученных из злаков, найдены небольшие количества высших жирных кислот и 2-глицеринофосфорная кислота. Клейстеризация внешне выражается в сильном набухании крахмальных зерен, их разрыве и образовании вязкого гидрозоля.

Целлюлоза и ее производные. Подобно крахмалу, молекулярные цепи целлюлозы построены из остатков глюкозы, но отличаются пространственным расположением этих звеньев. Благодаря наличию гидроксильных групп целлюлоза способна этерифицироваться, образуя производные, обладающие высокой стабилизирующей способностью.

Метилцеллюлоза представляет собой метиловые эфиры целлюлозы различной степени этерификации; растворима в воде.

Карбоксиметилцеллюлоза является эфиром целлюлозы и гликолевой кислоты. Применяется в виде натриевой соли (натрий-карбоксиметилцеллюлоза), поскольку сама карбоксиметилцеллюлоза в воде нерастворима.

Твины и спаны. Синтетические производные сорбитана. Применяются в количестве 5 – 10% к объемной массе эмульсии. В фармакологическом отношении они безвредны.

Эмульгатор Т-2. Диэфир триглицерина. Воскоподобная, твердая (при 20°С) желтого или светло-коричневого цвета масса. Получают этерификацией тримера глицерина предельными жирными кислотами сатомами углерода (или только стеариновой кислотой) при 200°С.

В качестве общего положения следует указать, что эмульгирующее действие неионогенных ПАВ тем эффективнее, чем лучше сбалансированы полярные и неполярные части молекулы эмульгатора между обеими фазами эмульсии. Это значит, что дифильная молекула (если эмульгатор хороший) должна обладать сродством как к полярным, так и неполярным средам. Только при условии сбалансированности молекулы эмульгатора будут находиться на межфазной поверхности, а не будут растворяться преимущественно в какой-нибудь одной из фаз.[9]

Молекулы эмульгатора Т-2 можно отнести к хорошо сбалансированным, поскольку для получения 100 мл устойчивой 10 % эмульсии его расходуется всего 1,5 г. Правило сбалансированности распространяется и на ионогенные эмульгаторы. В этом случае сбалансированность определяется, с одной стороны, длиной углеводородной цепи, с другой – сродством ионогенной группы к воде.

Эмульгатор №1 ВНИХФИ. Сплав 85 частей высших жирных кислот кашалотового жира и 15 частей натриевых солей сернокислых эфиров высокомолекулярных спиртов кашалотового жира.

Эмульсионные воски. Сплав синтетических высокомолекулярных спиртов фракции С12 – С15 с калиевыми солями фосфорнокислых эфиров этих же спиртов в соотношении 70:30.

Все большее применение в фармацевтической технологии находят такие вспомогательные вещества, как дистиллированные моноглицериды высших жирных кислот (МГД), поливинилпироллидон (ПВП), поливиниловый спирт (ПВС), полиэтиленгликоль (ПЭГ), полипропиленгликоль (ППГ), моноэтиловый эфир этиленгликоля (целлозольв). Эти вещества одновременно выполняют роль загустителя, стабилизатора и пролонгатора.[9]

Амфолитные ПАВ содержат несколько полярных групп; в воде в зависимости от значения рН они могут ионизироваться с образованием либо длинноцепочечных анионов, либо катионов, что придает им свойства анионных или катионных ПАВ.

Эту группу эмульгаторов составляют продукты белкового происхождения. Белковые молекулы как продукты конденсации аминокислот содержат основные группы NH2 и кислотные СООН. Благодаря этому они способны диссоциировать и по кислому, и по основному типу в зависимости от рН среды.

ПАВ содержат в молекуле гидрофильные и гидрофобные группы, т.е. обладают дифильным строением. Полярная (гидрофильная) группа – это функциональная группа с дипольным моментом, имеющая сродство к полярным средам и обусловливающая растворимость ПАВ в воде.

При попадании ПАВ в воду полярные группы сольватируются, а неполярные алкильные цепи окружаются льдоподобной структурой воды. Изменение структуры воды в сторону увеличения ее кристалличности приводит к уменьшению энтропии системы. Поэтому возникает движущая сила, вытесняющая неполярную часть молекул ПАВ из воды. Этим обусловлены эффект адсорбции ПАВ на границе раздела фаз с понижением межфазной энергии и мицеллообразование – фазовый переход из молекулярного в коллоидно-мицеллярное состояние, который происходит при критической концентрации мицеллообразования (ККМ). В зависимости от концентрации ПАВ форма мицелл меняется.

Желатоза (Gelatosa). Продукт неполного гидролиза желатины с водой в соотношении 1 : 2 в автоклаве в течение 2 ч при давлении 2 атм. Желатин при такой обработке теряет способность желатинироваться, сохраняя эмульгирующую способность. Желатоза хорошего качества равноценна гуммиарабику. Желатоза предложена М.Г. Вольпе (1931). Эмульсии с желатозой являются благоприятной средой для развития микроорганизмов, а поэтому быстро портятся, особенно в летнее время.

Казеин, казеинат натрия, сухое молоко. Казеин предложен в качестве эмульгатора А.Л. Каталхерманом (1933). Дает высокодисперсные эмульсии. Казеин выделяется из казеиногена – белка молока, содержит 23,3 % глутаминовой кислоты, много лецитина (9,7 %), серина (7,7 %), лизина (7,6 %), тирозина (6,7 %), валина (6,5 %) и аспаргиновой кислоты (6,1 %). В качестве эмульгатора может быть использован также сухой молочный порошок, которым можно эмульгировать масло в соотношении 1:1 (Огороднова О.А., Розенцвейг П.Э. 1963). В сухом молоке находятся белки – казеиноген (фосфопротеид) и молочные – альбумин и глобулин. Амфолиты, в частности фосфатиды растительного и животного происхождения, используются не только в фармации, но и весьма широко в пищевой промышленности.

Типичными представителями этого класса ПАВ являются также бетаин и лецитин.[2]

2.ПРОБЛЕМЫ СТАБИЛИЗАЦИИ ЭМУЛЬСИЙ.

2.1. ХИМИЧЕСКАЯ И МИКРОБИОЛОГИЧЕСКАЯ

Стабильность эмульсий можно подразделить на три вида: физическую, химическую и микробиологическую.

Под химической стабильностью понимают как стабильность лекарственного вещества, так и отсутствие химических реакций между ингредиентами эмульсии. Химическая неустойчивость может отражаться на физической стабильности эмульсий, которые могут разрушаться вследствие омыления, окисления, гидролиза составных компонентов, их взаимодействия между собой и с материалом упаковки.

Используемые в составе эмульсий масла и углеводы часто представляют собой природные вещества растительного или животного происхождения. Они могут быть легко разрушены при окислении и гидролизе. Масла, за исключением вазелинового, представляют собой триглицериды с высоким содержанием не насыщенных жирных кислот, подверженных аутоокислению. Окисление протекает в виде цепной реакции, катализируемой светом, теплом, следами тяжелых металлов. При этом образуются перекиси, гидроперекиси, альдегиды, кетоны с неприятным запахом и вкусом. Жиры прогоркают. На скорость окисления масляной фазы влияет степень растворения кислорода, который может попадать из воздуха при эмульгировании. [2]

С целью химической стабилизации рекомендуется эмульсии : хранить при низких температурах, защищать от воздействия воздуха и света, вводить антиоксиданты (бутилокситолуол, бутилоксианизол, пропилгаллат, аскорбилпальмитат и др). Важно также предусмотреть такие технологические процессы, которые предупреждают «завоздушивание» эмульсий.

Гидролитическому расщеплению препятствует выбор соответствующего рН среды, а легкоокисляемые или омыляемые вещества можно защитить солюбилизацией мицеллами эмульгатора. Во-избежании реакций между ингредиентами эмульсий и материалами упаковки последняя должна быть изготовлена из инертного материала, желательно из нейтрального стекла.

Важным требованием, определяющим качество фармацевтических эмульсий, является микробиологическая стабильность, зависящая от их микробной чистоты. Как и для других лекарств, для эмульсий она зависит от загрязнения микробами вспомогательных веществ и упаковки, от условий получения, от гигиены обслуживающего персонала. Следует предъявлять повышенные требования к микробной чистоте таких эмульгаторов, как альгинаты, желатин и желатоза, которые могут служить носителями различных микроорганизмов. В настоящее время нет законодательной нормативной документации в отношении требований к микробиологической чистоте не стерильных эмульсий. Однако, существуют определенные рекомендации: не болееаэробных непатогенных бактерий на 1 мл, не более 100 дрожжевых и плесневых грибов и отсутствие патогенных микробов. Общее количество их не должно превышать 1000.[2]

Эмульсии содержат воду, являющуюся благоприятной средой для развития микробов. Поэтому в эмульсии вводят консерванты и антисептики: эфиры n – оксибензойной кислоты (парабены), кислоты, фенолы и др. Антибактериальный эффект консервантов зависит от гидрофобных свойств, определяющих сродство их молекул к мембранам микробных тел, и концентрации консервантов в водной среде. С увеличением гидрофобных свойств консервирующий эффект понижается вследствие перераспределения консервантов в масляную фазу, в мицеллы ПАВ, т.е. за счет их взаимодействия со вспомогательными веществами. Поэтому рекомендуется для использования смесь хорошо растворимого в воде нипагина и более активного, но менее растворимого в воде нипазола. Необходимо также учитывать, что в щелочной среде парабены гидролизуются с потерей консервирующих свойств.

Бензойную и сорбиновую кислоты рекомендуется применять при рН менее 5, так как их активность снижается с увеличением степени диссоциации. С понижением рН увеличивается процент более активной недиссоциированной формы, консервирующий эффект при этом снижается за счет повышения солюбилизации в мицеллах ПАВ и растворимости в маслах. Следует учитывать, что растительные масла – лучшие растворители для консервантов, чем минеральные.

Из новых консервантов наиболее часто используются соли четвертичных аммониевых и пиридиниевых соединений.Эффективным считается консервант, который обеспечивает гибель 99% бактерий за 3 недели и не увеличивает количества грибов в течение 6 недель.

При разработке составов эмульсий и их производстве применение консервантов ни в коей мере не должно заменять все меры по обеспечению микробной чистоты вспомогательных веществ и эмульсии в целом.[2]

2.2. ВЫСВОБОЖДЕНИЕ И БИОДОСТУПНОСТЬ

ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ ИЗ ЭМУЛЬСИЙ

Биодоступность (БД) – это относительное количество лекарственного вещества, достигающее системного кровотока (степень и скорость всасывания, с которой этот процесс происходит) и продолжительность его нахождения в организме. Чтобы лекарственное вещество попало в кровь, должно произойти его высвобождение из лекарственной формы, взаимодействие с биообъектом и транспорт через биомембраны.[13]

Эмульсии в зависимости от поставленных задач должны способствовать либо быстрому и полному высвобождению лекарственного вещества, либо обеспечивать пролонгацию их действия. Поскольку эмульсии – многофазные дисперсные системы, в которые могут входить различные вспомогательные вещества, то они помогают регулировать высвобождение и всасывание лекарственных веществ.

Чтобы целенаправленно влиять на БД лекарственного вещества из эмульсий, необходимо учитывать:

— липофильность лекарственного вещества;

— состояние, в котором находится лекарственное вещество в эмульсии (в виде раствора, суспензии или заэмульгировано);

— место локализации лекарственного вещества (вода, масло, а также жидкокристаллическая фаза ПАВ);

В зависимости от этих моментов следует подбирать технологические приемы, регулирующие БД лекарственного вещества.

Тип эмульсии и свойства дисперсионной среды оказывают существенное влияние на высвобождение липофильных и гидрофильных лекарственных веществ. Для высвобождения лекарственного вещества из внутренней фазы эмульсий существует энергетический барьер в виде дисперсионной среды, которой вещество плохо смачивается или в которой оно не растворимо. При этом появляется эффект замедления скорости высвобождения лекарственного вещества. Поэтому для пролонгации действия гидрофильных лекарственных веществ рекомендуются эмульсии в/м и наоборот. Однако этот эффект проявляется неодинаково для эмульсий в/м и м/в. Масляная среда – более существеный барьер для транспорта гидрофильных лекарственных веществ, чем водная для липофильных. Это обусловленно наличием в водной среде ПАВ, которые в силу смачивающих и солюбилизирующих свойств обеспечивают транспорт липофильных лекарственных веществ к биомембранам.[13]

Так, при ректальном введения таких липофильных лекарственных веществ, как кортикостероиды, андрогены и эстрогены, они лучше всасываются в системный кровоток из эмульсий в/м. Концентрация препаратов в крови быстро нарастает и проходит через выраженный максимум. При использовании же эмульсий м/в уровень стероидов в крови окажется ниже.

При высвобождении антибактериальных гидрофильных лекарственных веществ в агар изменение типа эмульсий с м/в на в/м приводит к уменьшению либо потере бактериостатического действия (растворимых сульфаниламидов, антибиотиков, солей четвертичных аммониевых соединений). Их рекомендуется включать только в эмульсии м/в. Что касается липофильных антисептиков, то они активны в эмульсиях обоих типов.

Поскольку чужеродная фаза способна задерживать высвобождение лекарственных веществ, то для создания пролонгированных лекарственных форм в качестве основ можно рекомендовать множественные эмульсии. Лекарственное вещество, локализованное в наиболее глубокой фазе этих эмульсий, вынуждено проходить через несколько фаз, прежде чем достигнет биообъекта.[2]

Эмульгаторы влияют на высвобождение лекарственных веществ. Это можно рассмотреть на примере диффузии антибактериальных лекарственных веществ в агар. В первую очередь, на зоны задержки роста влияет класс эмульгатора м/в, т.е. знак заряда на мезофазе. В отличие от неионогенных и анионоактивных ПАВ, катионные ПАВ уменьшают бактериостатическое действие липофильных лекарственных веществ с нитрогруппой (нитрофураны, циминаль, нитазол и др.), что, видимо, связано с ион-дипольным взаимодействием между ними.[3]

Мицеллярная фаза эмульгаторов м/в взаимодействует с лекарственным веществом посредством гидрофобных либо ион-дипольных связей, уменьшая их высвобождение. Антибактериальное действие как гидрофильных, так и липофильных лекарственных веществ ингибируется тем сильнее, чем выше концентрация эмульгатора м/в. С понижением суммарного ГЛБ эмульгаторов м/в и в/м происходит структурный переход от мицеллярной к жидкокристаллической фазе, в результате чего зоны задержки роста микробов возрастают. Максимальное высвобождение растворимых сульфаниламидов наблюдается при критическом ГЛБ, а для липофильных лекарственных веществ, включенных в вязкопластичные эмульсии, на максимуме структурообразования.

Следовательно, структурный переход мицелл в мезофазу способствует не только повышению стабильности эмульсий, но и увеличивает высвобождение лекарственных веществ.

Дисперсность влияет на БД и терапевтическую эффективность эмульсий для парентерального питания и внутреннего применения, которые с уменьшением размеров частиц масляной фазы легче усваиваются. Для эмульсий полностью фторированных углеродных соединений, выполняющих роль кровезаменителей, повышение дисперсности приводит к снижению токсичности и увеличению периода полувыведения полностью фторированных углеродных соединений из крови.

Для достижения необходимой скорости всасывания лекарственных веществ могут быть рекомендованы и другие технологические приемы, которые связаны не столько с особенностями эмульсионных лекарственных форм, столько со свойствами конкретных лекарственных веществ. Это введение в состав эмульсий комплексообразователей, увеличение дисперсности лекарственных веществ, включенных в эмульсии в виде суспензий и др. Однако ведущая роль принадлежит фармацевтическим факторам, специфичным для эмульсионных лекарственных форм. Они могут быть рекомендованы как основной инструмент достижения необходимой БД лекарственных веществ.

Наиболее перспективными путями пролонгации действия лекарственных веществ, включенных в состав эмульсий, является разработка лекарственных препаратов на основе множественных эмульсий, а также модификация физико-химических свойств дисперсионной среды посредством введения гидрофильных растворителей и других приемов.[3]

3. ТЕХНОЛОГИЯ ИЗГОТОВЛЕНИЯ ЭМУЛЬСИЙ

В УСЛОВИЯХ АПТЕКИ

Эмульсии могут быть семенные (Emulsaseminalia) и масляные (Emulsaoleosa). Семенные эмульсии получают из жиромасличных семян и плодов без добавления эмульгаторов, поскольку таковые (белки, слизи, камеди) находятся в семенах и плодах вместе с жирным маслом. Масляные эмульсии изготовляют из жирных масел, а также из бальзамов и смол при добавлении эмульгаторов.[9]

3.1.Семенные эмульсии ( Emulsa seminalia )

Семенные эмульсии изготовляют из семян сладкого миндаля, мака, тыквы, земляного ореха. ГФ X1 издания допускает применение с этой целью и других жирномасличных семян. Эмульгаторами в таких эмульсиях являются белки с характером глобулинов, в большинстве семян составляющих главную часть запасного белка. В маслянистых семенах глобулинов содержится значительно больше, чем в крахмалистых.

Перед изготовлением эмульсий из некоторых семян (миндаля и земляного ореха) предварительно удаляют семенную оболочку с целью получения эмульсии чисто белого цвета. Кроме того, содержащиеся в семенной оболочке дубильные вещества могут вызвать частичную коагуляцию белков семени.

Семенные эмульсии также нельзя фильтровать через бумажные фильтры, поскольку они задерживают капельки масла. Поэтому используют марлю. Если в рецепте нет других указаний, для приготовления 100 г эмульсии берут 10 г семян.

Изготовление эмульсий из семян и плодов после удаления семенной или плодовой оболочки. В зависимости от характера семенных и плодовых оболочек применяют разные способы их удаления. Семена сладкого миндаля обливают горячей водой (60-70 °С) и мацерируют их в ней в течение 10 мин, после чего с них легко снимается семенная оболочка. Отвешенное количество очищенных семян помещают в специальную (высокую) фарфоровую ступку с деревянным пестиком и толкут с небольшим количеством воды ( 1 /10 массы семян) до получения однородной кашицы (первичные эмульсии). Затем постепенно при помешивании добавляют воду до общей прописанной массы и всю массу процеживают через двойной слой марли. После этого массу эмульсии окончательно доводят до номинала. Примером миндальной эмульсии является следующий рецепт:

Rp: Emulsi Seminis Amigdalarum dulcium 180,0

D.S.По 1 столовой ложке 3 раза в день.

Эмульсию готовят из 18 г очищенных от оболочки семян. При растирании семян масло выдавливается из тканей в виде крупных капель, которые постепенно диспергируются с помощью переходящих в раствор эмульгирующих веществ.

Точно также поступают при изготовлении эмульсии из семян земляного ореха (SeminaArachidishipogaeae), лещины (SeminaCorylisavellanae) и грецкого ореха (SeminaJuglandisregia).

Изготовление эмульсий из семян и плодов без удаления семенной и плодовой оболочек. Эмульсии из макового семени, семян тыквы и плодов конопли готовят, не удаляя оболочек.

Rp: Emulsi Seminis Papaveris 200,0

D.S. По 1 столовой ложке 3 раза в день.

Перед изготовлением семена мака (см. выше приведенный рецепт) дважды обливают на частом сите горячей водой (°С), что в значительной мере облегчает их последующее растирание.

Из семян тыквы (SeminaCucurbitae) эмульсию готовят после удаления твердой оболочки. Мягкую кожицу измельчают вместе с семенами. Эмульсию не процеживают, так как биологически активные вещества находятся в семенной оболочке.

При изготовлении семенных эмульсий весьма существенно, чтобы в дисперсную фазу перешло как можно больше количества масла, что находится в прямой зависимости от тщательности приготовления первичной эмульсии. По С.Ф. Шубину, лучшие результаты получаются при двойной обработке масличных семян. По этому способу сначала получают эмульсию, используя для этого половинное количество воды. После процеживания эмульсии, сырье помещают в ступку, еще раз обрабатывают второй половиной воды и, процедив, соединяются в обе порции.[10]

Масляные эмульсии готовят по массе.

Типовая технологическая схема изготовления масляных эмульсий включает следующие стадии и операции:

ВР-1. Подготовительные работы.

ВР-1.1.Подготовка помещений, оборудования, вспомогательных материалов.

ВР-1.3.Мойка, сушка и стерилизация флаконов.

ВР-1.5.Получение воды очищенной.

ВР-1.6.Подготовка дисперсной фазы, дисперсионной среды, эмульгатора и лекарственных веществ.

Данная стадия проводится в соответствии с требованиями «Инструкции по санитарному режиму аптечных организаций (аптек)» (приказ МЗ РФ № 309 от 6.07.97 г.).

ТП-2. Изготовление масляной эмульсии.

ТП-2.1 Изготовление раствора маслорастворимого вещества (если оно есть в прописи).

ТП-2.2.Изготовление первичной эмульсии.

ТП-2.2.Изготовление раствора водорастворимого лекарственного вещества (если оно есть в прописи).

ТП-2.3.Разбавление первичной эмульсии водой (водным раствором лекарственных веществ).

ТП-2.5.Измельчение и смешивание с готовой эмульсией веществ, вводимых по типу суспензий (если они есть в прописи).

ТП-2.6.Введение жидких компонентов (галеновых препаратов, спиртовых растворов и др., если они есть в прописи).

Эмульсии должны готовиться в больших ступках при энергичном движении пестика.

Изготовление первичной эмульсии. Масло или масляный раствор растирают в ступке с эмульгатором и водой, предназначенной для образования первичной эмульсии. Количество воды для первичной эмульсии рассчитывают как полусумму массы масла и эмульгатора. Наиболее целесообразной последовательностью добавления компонентов является смешивание эмульгатора с водой, рассчитанной для образования первичной эмульсии, и постепенное, по частям, добавление масла при тщательном перемешивании в ступке пестиком до характерного потрескивания. Последнее, а также растекание капли воды по поверхности заэмульгированного масла являются признаками готовности первичной эмульсии.

Разбавление первичной эмульсии . К заэмульгированному маслу добавляют понемногу (при тщательном перемешивании) воду, предназначенную для разбавления первичной эмульсии, или водный раствор веществ, прописанных в рецепте и растворимых в воде, вначале малыми порциями, затем увеличивая их объем. Количество воды для разбавления первичной эмульсии определяют по разности массы эмульсии и ее составляющих – масла, эмульгатора и воды для первичной эмульсии.

Процеживание. Готовую эмульсию нельзя фильтровать через бумажный фильтр, поскольку могут задерживаться капельки масла. Эмульсию процеживают через двойной слой марли и доводят до указанной в рецепте массы.

Измельчение и смешение с готовой эмульсией лекарственных веществ, вводимых по типу суспензии, идут практически одновременно, поэтому объединены в одну операцию.

Введение жидких лекарственных средств (галеновых препаратов, спиртовых растворов и др.). Добавляют к совершенно готовой эмульсии в последнюю очередь непосредственно в отпускную склянку.

ТП-3. Контроль готовой эмульсии

Качество приготовленной эмульсии оценивают по следующим показателям: письменный контроль (рецепт, паспорт), органолептический контроль (цвет, запах, отсутствие механических включений), физический контроль (отклонение в массе).[10]

Возьми: Эмульсии масляной 100,0

Кислоты бензойной 0,1

Масло мяты перечной 10 кап.

Смешай. Дай. Обозначь. По 1 ст.л. 3 раза в день.

Recipe: Emulsi olei 100,0

Acidi benzoici 0,1

Olei Menthae piperitae gtt.10

Паспорт письменного контроля

Olei Helianthi 10,0

Acidi benzoici 0,1

Aquae purificatae 7,5

Aquae purificatae 77,5

Olei Menthae piperitae 10 gtt.

Масло подсолнечное 10,0

V1=10+5/2=7,5 мл. воды

Кислоты бензойной 0,1

В сухую гладкую ступку помещают 5,0 г. желатозы и растираем с 7,5 мл. воды очищенной. Затем из фарфоровой чашки каплями добавляем подсолнечное масло (10 мл), предварительно нагретого с добавлением кислоты бензойной. Эмульгируют до потрескивания.

Постепенно, при перемещении разводим первичную эмульсию водой очищенной V=77,5 мл. Добавляем 10 капель масла мятного. Фильтруем через двойной слой марли в отпускной флакон. Плотно укупориваем.

Возьми: Эмульсии масляной 120,0

Смешай. Дай. Обозначь. По 1 ст. ложке 3 раза в день

Recipe: Emulsi oleosi 120,0

Misce. Da. Signa: По 1 столовой ложке 3 раза в день.

Паспорт письменного контроля.

Oleum persicorum 12,0

Aquae purificatae =111,23 ml

Желатозы 12,0+1,5 /2=6,75

Воды очищенной для образования

первичной эмульсии 12,0+1,5+6,75/2=10,13

Воды очищенной для разбавления первичной эмульсии

Общий V воды=10,13+91,1=111,23 мл

Общая масса =121,5

Для приготовления эмульсии следует отвесить масла персикового 12,0г, желатозы 6,75г, камфоры 1,5г, отмерить воды для приготовления первичной эмульсии 10,13 мл, воды для разбавления первичной эмульсии 91,1 мл.

В ступку помещают 6,75г желатозы, туда же отмеривают 10,1 мл очищенной воды, дают постоять 2-3 мин. до образования гидрозоля. В фарфоровую чашку отвешивают 12,0 масла персикового и растворяют в нем 1,5г камфоры при нагревании (40-50°С) на водяной бане. Затем прибавляют по каплям при перемешивании к гидрозолю желатозы раствор камфоры. Первые капли эмульгируют до характерного потрескивания, что свидетельствует об образовании первичной эмульсии. После чего постепенно, при перемешивании, разводят первичную эмульсию водой до общей массы 121,5г. Эмульсию переносят во флакон для отпуска из темного стекла (в случае необходимости процеживают).

Возьми: Ментола 1,0

Эмульсии масляной 150,0

Смешай. Дай. Обозначь. По 1 столовой ложке 3 раза в день.

Recipe: Mentholi 1,0

Phenyliisalicylatis 2, 0

Misce. Da.Signa: По 1 столовой ложке 3 раза в день.

Паспорт письменного контроля.

Olei persicori 15,0

Aquae purificatae 126 ml (114+12)

Phenylii saliсylatis 2,0

Spiritus aethylici gtt. XX

Масляной фазы 15+1=16,0

Масла персикового 150:10=15,0

Желатозы для масляной фазы 15,0+1,0/2=8,0

Воды для первичной эмульсии

Воды для разбавления первичной

153,0 –(15,0+1,0+12,0+8,0+2,0+1,0) = 114,0

Желатозы для фенилсалицилата

Спирта этилового 1г – 10 кап.

Эмульсии для получения 1-ой пульпы

При отсутствии указания в рецепте количества и наименование масла, масляные эмульсии готовят в соотношении 1: 10 с использованием персикового, оливкового или подсолнечного масел. Для приготовления эмульсии следует отвесить 15,0 масла персикового, желатозы 8,0, ментола 1,0. Воды для образования первичной эмульсии следует отмерить 12 мл, для разбавления первичной эмульсии – 114 мл. Для приготовления суспензионной фазы следует отвесить 2,0 фенилсалицилата и 1,0 желатозы.

В ступку помещают 8,0г желатозы, туда же отмеривают 12 мл воды очищенной, дают постоять 3-5 мин. до образования гидрозоля. В фарфоровую чашку отвешивают 15,0г масла персикового и растворяют в нем 1,0 г ментола при нагревании (40-45°С) на водяной бане. Затем прибавляют по каплям к гидрозолю желатозы раствор ментола в масле и эмульгируют до характерного потрескивания, что свидетельствует об образовании первичной эмульсии. Проверяют готовность первичной эмульсии и постепенно, при перемешивании разводят первичную эмульсию рассчитанным количеством воды (114 мл). Эмульсию переносят в подставку.

В ступке растирают фенилсалицилат (труднопорошкуемое гидрофобное вещество) в присутствии 20 кап. спирта (10 капель на 1,0 вещества), затем добавляют 1,0г желатозы, растирают и добавляют примерно 1,5г готовой эмульсии (2+1) : 2 = 1,5, диспергируют до получения гидрофильной оболочки вокруг частиц фенилсалицилата. Приготовленную первичную суспензию в 2-3 приема смывают готовой эмульсией в отпускной флакон из темного стекла.

Возьми: Эмульсию из семян тыквы 80,0

Дай. Обозначь. На один прием натощак.

Recipe: EmulsiseminumCucurbitae 80,0

Da. Signa: На один прием натощак.

Паспорт письменного контроля.

Semenis Cucurbitae 8,0

Aquaepurificatae (0,8 + 71,2) 72 ml

Очищенных семян тыквы 8,0

Воды очищенной 80,0 – 8,0 = 72,0

Воды очищенной для образования

Первичной эмульсии 8,0:10 = 0,8 мл

Семенные эмульсии готовят без эмульгаторов, т.к. эмульгаторы находятся в семенах (слизи, камеди, белки). В рецепте не указано соотношение семян и эмульсии, поэтому из 10г семян, предварительно очищенных от твердой оболочки, готовят 100г эмульсии.

Навеску семян тыквы – 8,0 измельчают в ступке с 1/10 ч. воды от массы семян – 0,8 мл до получения однородной кашицы. Зеленая мягкая оболочка семян тыквы измельчается вместе с ядром семени. Затем постепенно при помешивании добавляют воду до общей прописанной массы. При этом воды необходимо 80 – 8 = 72 мл. Готовую эмульсию не процеживают. Отпускают в склянке темного стекла.

Возьми: Эмульсию масляной 150,0

Дай.Обозначь. . По 1 столовой ложке 3 раза в день.

Recipe: Emulsi oleosi 150,0

D.S. По одной столовой ложке 2 раза в день.

Паспорт письменного контроля.

Aquae purifucatae 12ml

Olei persicori 15,0

Aquae purifucatae 115 ml

Общая масса = 151,0

Масла персикового 15,0 г, т.е. 1 /10 от массы эмульсии (ГФ X1).

Воды для первичной эмульсии:16+8/2=12 мл.

Воды для разбавления первичной эмульсии 150 – (15+8+12)=115 мл

В фарфоровой чашке нагревают на водяной бане до°С 15,9 г масла персикового и растворяют в нем 1,0 г ментола. В ступке тщательно растирают 8,0 г желатозы с 12 мл воды, рассчитанной для образования первичной эмульсии, по каплям добавляют 16,0 г раствора ментола в масле, тщательно перемешивают движением пестика в одну сторону до характерного потрескивания или до растекания капли воды по поверхности эмульсии. Затем добавляют по частям при тщательном перемешивании 115 мл воды, предназначенной для разбавления первичной эмульсии. Эмульсию процеживают через двойной слой марли, во флакон вместимостью 150 мл оранжевого стекла (масла хранят в защищенном от света месте, предохраняя от прогоркания) и доводят водой до массы 151,0 г. Флакон укупоривают, оформляют к отпуску этикеткой «Внутреннее». Дополнительные этикетки «Перед употреблением взбалтывать», «Хранить в прохладном месте», «Хранить в защищенном от света месте», «Беречь от детей».

Возьми: Эмульсии масляной 120,0

Висмута нитрата основного

Фенилсалицилата по 2,0

Сиропа сахарного 10 мл

Смешай. Дай. Обозначь. По 1 столовой ложке 3 раза в день

Recipe: Emulsioleosi 120,0

Sirupi simplicis 10 ml

M.D.S. По 1 столовой ложке 3 раза в день

Паспорт письменного контроля.

Aquae purifucatae 18ml

Olei Amygdalari 12,0

Aquae purifucatae 46 ml

Phenilii salicilatis 2,0

Общая масса = 137,0 (120г+2г+2г+13г).

Масла миндального 12,0 г, т.е. 1 /10 от массы эмульсии (ГФ X1).

Метилцеллюлозы 1,2 г или 24 г 5% геля (для эмульгирования масла)

Висмута нитрата основного 2,0 г

Фенилсалицилата 2,0 г

Метилцеллюлозы 1,0 г или 20 г 5% геля (для стабилизации фенилсалицилата)

Воды для12+21/2=18 мл

Воды для разбавления первичной эмульсии 137 – (12+44+4+18+13)=46 мл

Сиропа сахарного 10 мл(13,0)

Рабочее место оборудуется и подготавливается в соответствии с требованиями приказа МЗ РФ № 309 от 21.10.97. Изготовление порошков ведут в соответствии с требованиями общей статьи ГФ XI изд. «Порошки». Паспорт письменного контроля оформляется в соответствии с приказом МЗ РФ № 214 от 16.07.97.[7,8]

В ступке растирают 24,0 г 5% геля МЦ с 18 мл воды, рассчитанной для образования первичной эмульсии. Небольшими частями при тщательном перемешивании добавляют 12,0 г масла миндального до характерного потрескивания и по частям 46 мл воды для разбавления первичной эмульсии, тщательно перемешивают. Эмульсию процеживают в подставку через двойной слой марли.

В большой ступке измельчают 2,0 г фенилсалицилата с 20,0 г 5% геля МЦ и приблизительно с 11,0 г готовой эмульсии, добавляют 2,0 г висмута нитрата основного (гидрофильное вещество, нерастворимо в воде и масле) и еще 1,0 г готовой эмульсии, тщательно измельчают и перемешивают, добавляют частями всю эмульсию и переносят в отпускную склянку. После чего добавляют сахарный сироп и воду до 137,0 г.

Отпускной флакон оранжевого стекла вместимостью 150 мл (масла, фенилсалицилат хранят хорошо укупоренными, предохраняя от действия света), закрывают, оформляют к отпуску этикетками «Внутреннее», «Перед употреблением взбалтывать», «Хранить в прохладном месте», «Хранить в защищенном от света месте», «Беречь от детей».

Производственная деятельность аптек в последние годы переживает заметный спад. В немалой степени это связано с поступлением на отечественный фармацевтический рынок большого количества готовых лекарственных средств. Вместе с тем, нацеленность индивидуальной рецептуры на конкретного больного, ценовая доступность и высокое доверие населения к лекарственным средствам аптечного изготовления свидетельствуют о важности сохранения и усовершенствования аптечного производства.

1. Муравьев И.А. Технология лекарств. – М.: Медицина, 1980. – Т. 2. – 704 с

2. Учебно-методическое пособие по фармацевтической технологии для студентов очного и заочного отделений фармацевтического факультета./Под.ред. Н.М.Талыкова, В.М.Воробьева, В.В.Турецкова.-Барнаул, 2010

3. Гельфман М.И., Ковалевич О.В., Юстратов В.П. Коллоидная химия. СПб.:Изд-во»Лань», 2003. – 336 с.

4. Муравьев И.А. Технология лекарственных форм. – М.: Медицина, 1988. – 480 с.

5. Машковский М.Д. Лекарственные средства. – 15-е изд., перераб., испр. И доп. – М.: РИА «Новая волна»: Издатель Умеренков, 2007. 1206 с.

6. Пособие для фармацевтов аптек./Под ред. Д.Н. Синёва, И.Я. Гуревич. – М.: Медицина, 1982. – 352 с.

7. Приказ МЗ РФ № 309 от 21.10.1997 г. «Об утверждении инструкции по санитарному режиму аптечных организаций (аптек)».

8. Приказ МЗ РФ № 214 от 16.07.1997 г. «О контроле качества лекарственных средств, изготовляемых в аптеках».

9. Руководство к лабораторным занятиям по аптечной технологии лекарственных форм./ Под ред. Т.С. Кондратьевой. – М.: Медицина, 1986. – 287 с.

10. Руководство к лабораторным занятиям по аптечной технологии лекарственных форм./ Под ред. И.М. Перцева, Р. Чаговец. – Киев: Высшая школа, 1987. – 232 с.

11. Технология лекарственных форм /Под ред. Т.С. Кондратьевой. – М.: Медицина, 1991. – 496 с.

12. Технология лекарственных форм /Под ред. Л.А. Ивановой. – М.: Медицина, 1991. – 544 с.

13. Фармацевтические и медико-биологические аспекты лекарств./ Под ред. И.М. Перцева, И.А. Зупанца. – Харьков: Издательство НФАУ, 1999. – Т.2. – 448 с.

17.Фармацевтическая технология: Технология лекарственных форм / Под ред. И.И. Краснюка, Г.В. Михайловой. – 2-е изд., стер. – М.: Изд.центр «Академия», 2006. – 592

Источник: http://www.bestreferat.ru/referat.html



×